Tidsskriftet Prescrire har nylig publisert 2018- listen over legemidler som de, etter en systematisk gjennomgang av tilgjengelig litteratur, har funnet har en negativ skade-nytte-balanse. Listen omfatter 90 legemidler som er godkjent i Frankrike eller EU.

Innledning
Prescrire er et uavhengig tidsskrift som i sin helhet er finansiert av abonnementsinntekter. Verken økonomi eller innhold er påvirket av legemiddelfirmaer, profesjonelle organisasjoner, forsikringsselskaper eller myndigheter. Tidsskriftets vurderinger er basert på strenge prosedyrer som inkluderer systematiske og reproduserbare litteratursøk. Data analyseres i fellesskap av Editorial Staff. Tidsskriftets motivasjon for den årlige publikasjonen av listen over «Drugs to avoid» er for det første å unngå at pasienter utsettes for uakseptable bivirkninger, men også å gjøre det lettere for behandlere å velge trygg og effektiv behandling ved å alltid velge legemidler med en gunstigst mulig skade-nytte-balanse. Det gis her et sammendrag av en artikkel publisert i aprilnummeret av Prescrire (1).

I artikkelen fremheves følgende:

• Godkjenning/markedsføringstillatelse er ikke ensbetydende med at skade-nytte-balansen er fullstendig dokumentert
• Bivirkningsdata er ofte vanskeligere å tolke enn effektdata, da de i mindre grad dokumenteres i kliniske studier
• Empiriske data og personlig erfaring er forbundet med høy risiko for bias. Fullstendig sykehistorie, andre legemidler, placeboeffekt, livsstil og annet kan påvirke utfallet, og behandlende lege kjenner ikke nødvendigvis til andre pasienter som ikke har oppnådd effekt eller som har fått alvorlige bivirkninger med samme behandling. Pasienter med dårlig prognose og sykdom uten dokumentert effektiv behandling må derfor ikke tilbys «last-chance»-behandling uten at dette er forankret i en klinisk studie
• Et legemiddels skade-nytte-balanse må re-evalueres jevning etter hvert som nye opplysninger om effekt og bivirkninger kommer til. Terapivalg utvikler seg derfor over tid

«Drugs to avoid» in 2018
Prescriere har identifisert 90 legemidler som er godkjent i Frankrike eller i EU, og som er vurdert å være mer skadelige enn nyttige når de brukes på sine respektive godkjente indikasjoner. Dette gjelder (1):

• legemidler med bivirkninger som står i misforhold til nytten
• gamle legemidler, når det er tilkommet nye legemidler med en bedre skade-nytte-profil
• nye legemidler der skade-nytte-profilen er mindre gunstig enn for eksisterende alternativer; for eksempel dersom effekt kun er dokumentert bedre enn placebo, og det samtidig er risiko for alvorlige bivirkninger

Vi har valgt å trekke frem noen eksempler som kan være av interesse i Norge (1):

Kardiologi: antiarytmikumet dronedaron er mindre effektivt enn amiodaron for forebygging av atrieflimmer, og har minst like mange alvorlige bivirkninger. Amiodaron er et bedre valg enn dronedaron. Ivabradin (Procoralan) har ingen dokumenterte fordeler verken ved angina eller hjertesvikt fremfor etablert behandling (betablokkere, kalsiumkanalblokkere). Angiotensin II-antagonisten olmesartan er ikke dokumentert mer effektiv enn andre substanser i samme gruppe, men er assosiert med enteropati og kronisk, potensielt alvorlig diaré, vekttap og muligens økt kardiovaskulær mortalitet. Losartan eller valsartan nevnes som alternative legemidler med samme effekt, men uten de nevnte bivirkningene.

Dermatologi: topokalt (Protropic salve) takrolimus er et immunsuppresivt middel indisert ved oppbluss av atopisk eksem. Kan gi hudkreft og lymfom. Effekten er marginalt forskjellig fra topikale kortikosteroider, som derfor heller bør velges. Over 11 000 personer fikk i følge tall fra Reseptregisteret forskrevet Protropic salve i 2017.

Diabetes: mange nyere legemidler har kun en begrenset blodsukkersenkende effekt, og mangler dokumentasjon for effekt på diabeteskomplikasjoner som hjerte-karsykdom, nyresvikt og nevrologiske forstyrrelser. Prescrire anbefaler tillegg av mer utprøvde legemidler som sulfonylurea eller insulin dersom metformin ikke er tilstrekkelig. Eventuelt kan HbA1c-målet heves. Følgende bivirkninger nevnes: Gliptiner (DPP-4-hemmere; lina-, saksa-, sita,- vildagliptin): hypersensitivitet (anafylaksi, Stevens-Johnson syndrom), infeksjoner, pankreatitt, bulløs pemfigoid samt intestinal obstruksjon. Pioglitazon: hjertesvikt, beinfrakturer og blærekreft.

Vektreduksjon: både orlistat (Xenical) og et nylig markedsført kombinasjonspreparat med bupropion og naltrekson (Mysimba) mangler dokumentasjon for varig effekt uten bivirkninger. For orlistat er både leverskade, hyperoksaluri, beinfrakturer samt viktige legemiddelinteraksjoner (p-piller, antiepileptika) nevnt på minussiden.

Avføringsmidler: Prukaloprid (Resolor) har moderat effekt hos 1 av 6 pasienter, og dårlig dokumentert bivirkningsprofil spesielt når det gjelder hjerte-kar (palpitasjoner, iskemi, QT-forlengelse). De fleste andre tilgjengelige laksativa anses som sikrere enn pruklaoprid.

Kvalmebehandling: parenteralt administrert dromperidon er forbundet med hjertearytmier og plutselig død. Dette anses som uakseptabelt for indikasjonen postoperativ kvalme. Metoklopramid er bedre dokumentert og anses som et godt alternativ.

Hormonterapi: det syntetiske steroidhormonet tibolon (Livial) bør velges bort til fordel for østrogen/progestogen til behandling av postmenopausale symptomer, på grunn av risiko for kardiovaskulær sykdom, bryst- og ovariekreft.

Nevrologi: Legemidler mot Alzheimers sykdom har minimal og forbigående effekt. Ingen av legemidlene har dokumentert bremsende effekt på sykdommens progresjon, mens bivirkningene kan være fremtredende. Donepezil, galantamin og rivastigmin gir gastrointestinale, nevropsykiatriske, hjerterelaterte bivirkninger. Prescrire anbefaler tiltak som tilrettelegging, aktivitet og støtte/avlastning for pårørende fremfor legemidler ved Alzheimers.

Multippel Sklerose: her mener Prescrire at alemtuzumab (Lemtrada), natalizumab (Tysabri) og teriflunomid (Aubagio) har «disproportionate adverse effects» og bør unngås. Interferon beta har også sine begrensninger og bivirkninger, men ses på som en standardbehandling som bør velges foran de tre mab’ene.

Antidepressiva: her fremheves citalopram og escitalopram som de legemidlene blant SSRI’ene med størst potensial for QT-forlengelse og TdP, samt verst utkomme i tilfelle overdosering. Er det et paradoks at Norge utmerker seg som et land med høyt forbruk av akkurat disse SSRI’ene? Over 110 000 nordmenn brukte escitalopram i 2017, av totalt 177 000 brukere i gruppen totalt (reseptregisteret).

NSAIDs: ibuprofen og naproksen trekkes frem som foretrukne legemidler i denne gruppen, siden coxib’ene øker risikoen for kardiovaskulære hendelser. Ketoprofen gel gir mer fotosensitivitet enn andre, like effektive topikale NSAIDs.

KOLS: fosfodiesterase-4-hemmeren roflumilast (Daxas) har ikke dokumentert effekt på overlevelse eller livskvalitet hos pasienter med alvorlig KOLS, og kan i tillegg fremprovosere gastrointestinale bivirkninger og vekttap samt depresjon, selvmord og kreft. Bronkodilatorer, inhalasjonskortikosteroider og eventuelt oksygenterapi anbefales heller, selv om dokumentasjonen også her kan være mangelfull (1).

Kommentar
Prescrire er et uavhengig tidsskrift med sterkt og tydelig fokus på pasientsikkerheten. I stedet for produsentenes sedvanlige fokus på effekt er dette tidsskriftet ofte opptatt av å vise svakhetene ved studiene og ikke minst å synliggjøre risikoen ved bruk av legemidler (1). Studier både nasjonalt og internasjonalt har vist at produsentene ofte underkommuniserer legemidlers manglende dokumentasjon av sikkerhet og potensielle bivirkninger (2). Videre er det nå både en trend og et politisk krav at nye legemidler skal raskere på markedet – begrunnet med at pasienter har rett på tilgang til nye og bedre legemidler. Historien viser imidlertid at ikke alt nytt er bedre, særlig ikke når det kommer til bivirkninger. Verdens Helseorganisasjons (WHO) har erkjent dette og har lansert ett globalt initiativ kalt «Medication Without Harm». Hovedmålet er å redusere antall alvorlige og unngåelige pasientskader relatert bruk av medisiner (3). Kjennskap til et legemiddels sikkerhetsprofil og bivirkningsrisiko er etter vår mening en klar faktor X i denne sammenheng. Det er derfor lett å være enige med Prescrire i at betydningen av empiri og personlige erfaringer for valg av terapi til den enkelte pasient må tones ned. For å unngå at pasienter blir utsatt for uavklart risiko bør regelen være at bruk av legemidler med svak effektdokumentasjon og potensielt alvorlige bivirkninger skjer innenfor rammene av kliniske studier (1).

Vi trenger et tidsskrift som Prescrire.