Ekstrapyramidale bivirkninger er en fellesbetegnelse for motoriske bivirkninger som parkinsonisme, akatisi (sterk indre uro), akutt dystoni eller tardive dyskinesier (1). Tardive dyskinesier er ufrivillige bevegelser i ansiktet, overkropp eller ekstremiteter, der tungen og leppene spesielt ofte er involvert. I henhold til den klassiske definisjonen av tardive dyskinesier skal behandlingen ha vart i minst tre måneder før symptomene debuterer (én måned dersom pasienten er over 60 år) (1).

Behandling med antipsykotiske medikamenter er en velkjent årsak til ekstrapyramidale bivirkninger. Antipsykotika blokkerer effektene av dopamin i sentralnervesystemet, og motoriske bivirkninger er trolig direkte relatert til denne virkningsmekanismen (1). Det er kanskje mindre kjent at ekstrapyramidale bivirkninger også kan forekomme ved behandling med en rekke andre legemidler, blant disse antidepressiva. Dette gjelder både monoaminoksidasehemmere  (MAO-hemmere), selektive serotoninopptakshemmere (SSRI) og selektive serotonin- og noradrenalinreopptakshemmere (SNRI) (2). De motoriske bivirkningene er trolig relatert til indirekte effekt på dopaminerge systemer, men den konkrete mekanismen ikke er kjent (2).

Forekomst
Det er vanskelig å gi gode estimater for hvor hyppig ekstrapyramidale bivirkninger oppstår ved behandling med antidepressive legemidler. I preparatomtalene klassifiseres bivirkningene som mindre vanlige (rammer 0.1-1% av brukere) eller sjeldne (rammer 0.01-0.1% av brukere) (2, 3a-l). RELIS har fått flere henvendelser om emnet gjennom de siste årene (4-6). I en del tilfeller har pasienten brukt flere psykofarmaka, slik at det kan være vanskelig å peke på ett legemiddel som årsak. I andre tilfeller synes det å være en klarere årsakssammenheng mellom bruk av antidepressiva og ekstrapyramidale bivirkninger.

I følge en oversiktsartikkel som sammenfatter 91 rapporterte tilfeller, er akatisi, dyskinesi, tardive dyskinesier og parkinsonisme rapportert omtrent like hyppig (2). Det vil si at ingen undergruppe av ekstrapyramidale bivirkninger peker seg ut som mer vanlig enn andre ved behandling med antidepressiva.

Når i behandlingsforløpet oppstår ekstrapyramidale bivirkninger?
Det ser ut til at ekstrapyramidale bivirkninger oftest inntreffer i løpet av de fire første ukene etter behandlingsstart eller doseøkning (2). I en del av henvendelsene til RELIS omkring temaet er tid mellom oppstart/doseøkning og debut av symptomer ikke angitt.

Gir ulike legemidler ulik risiko?
Blant de antidepressive legemidlene som er mest i bruk i dag, har som nevnt både SSRI og SNRI har vært implisert. Basert på det forholdsvis begrensede materialet som finnes, ser det ikke ut til at enkeltmedikamenter peker seg ut med høyere risiko (2). I tråd med dette er risiko for ekstrapyramidale bivirkninger nevnt i preparatomtalen for alle de vanligst brukte antidepressive legemidlene i Norge, med unntak av mianserin (Tolvon) og vortioksetin (Brintellix) (3a-l). Manglende omtale kan skyldes at et legemiddel har vært i bruk i kort tid, og betyr ikke nødvendigvis at forekomst av en gitt bivirkning er lavere enn ved bruk av andre preparater.

Kan det oppstå langvarige, og eventuelt irreversible symptomer?
Det er kjent at ekstrapyramidale bivirkninger (særlig tardive dyskinesier) som skyldes antipsykotika kan vare svært lenge etter seponering (måneder til år), og i noen tilfeller være irreversible (7). Enkeltrapporter tyder på at denne type bivirkninger utløst av et antidepressivt legemiddel også kan vare i uker til måneder etter seponering (2). Imidlertid ser motoriske bivirkninger utløst av antidepressiva i liten grad ut til å kunne bli permanente (2). Dette kan henge sammen med at bivirkningene trolig er utløst gjennom indirekte effekter på dopaminerge systemer i sentralnervesystemet.

Er enkelte pasienter mer utsatt?
Ekstrapyramidale bivirkninger forekommer i alle aldersgrupper. Risiko øker imidlertid med alder, og kvinner er overrepresentert (2). Eldre kvinner synes dermed å være spesielt utsatt (1,2).

Det er naturlig å tenke seg at pasienter med kjent  bevegelsesforstyrrelse, for eksempel parkinsonisme, kan være utsatt for forverring av en slik grunnlidelse ved oppstart av antidepressiva. En slik forverring er beskrevet ved oppstart med antidepressiva, og i følge de norske retningslinjene for behandling av Parkinsons sykdom bør en ved medikamentell behandling av depresjon hos denne pasientgruppen velge medikamenter med minst mulig bivirkninger eller fare for forverring av parkinsonismen, uten at det er spesifisert hvilke medikamenter det vises til (8). SSRI er ikke kontraindisert hos denne pasientgruppen (9, 10). En bør følge spesielt nøye med etter oppstart eller doseøkning.  Ved medikamentell behandling av depresjon hos pasienter med Huntingtons sykdom er SSRI oppgitt som førstevalg (11).

Forebygging og tiltak
Risikoen for lang varighet reduseres dersom ekstrapyramidale bivirkninger identifiseres tidlig, slik at tiltak kan iverksettes (12). Det er spesielt grunn til å være oppmerksom der antidepressiva benyttes i kombinasjon med antipsykotika (2). Dersom ekstrapyramidale bivirkninger oppstår, er det mest nærliggende tiltaket gradvis seponering av legemiddelet som tilskrives bivirkningene, med mindre det vurderes at klinisk effekt oppveier pasientens eventuelle plager fra bivirkningene. Bråseponering bør, som ellers, unngås.

Det er per i dag ikke grunnlag for å benytte medikamentell behandling av ekstrapyramidale bivirkninger utløst av antidepressive medikamenter (12). Antikolinerge midler, som biperiden (Akineton), anbefales ikke, men kan tvert imot forverre situasjonen ved tardive dyskinesier (13). Enkelte foreslåtte tilnærminger, som lokal administrasjon av botulinumtoksin, fremstår som mer relevante i sammenheng med kronifiserte eller alvorlige ekstrapyramidale bivirkninger utløst av antipsykotika, der symptomene er omfattende og/eller langvarige (12).

Oppsummering
Ekstrapyramidale bivirkninger kan utløses av antidepressiva, spesielt i kombinasjon med antipsykotika. Som regel debuterer denne type bivirkning innen de første ukene etter behandlingsstart eller doseøkning. Ofte vil bivirkninger i form av tardive dyskinesier føre til seponering av mistenkt utløsende medikament. Etter seponering kan det ta uker til måneder før bivirkningene går tilbake, men det ser ut til å være liten risiko for kronifisering dersom antidepressiva er utløsende årsak.