RELIS har mottatt en bivirkningsmelding om en pasient som i samråd med lege ønsket å stoppe behandlingen med det antidepressive legemidlet vortioksetin (Brintellix). Pasienten brukte høyeste dose, 20 mg/dag, og hadde brukt medisinen i noen måneder. I tråd med anbefalingen i preparatomtalen ble vortioksetin seponert uten forutgående nedtrapping. Om lag én uke senere fikk pasienten symptomer som minner om SSRI/SNRI seponeringssymptomer: hjertebank, dyspné, svetting, hodepine, synsforstyrrelser og følelse av elektriske støt i hjernen. Symptomene vedvarte i flere uker. Seponeringssymptomer er ikke nevnt i preparatomtalen under kjente bivirkninger av vortioksetin, og vi har sett nærmere på hva som er kjent om denne problemstillingen.

Vortioksetin
Vortioksetin fikk europeisk markedsføringstillatelse i desember 2013, og ble markedsført i Norge høsten 2014. Legemidlet er indisert for behandling av depressive episoder hos voksne (1). Ifølge tall fra Reseptregisteret fikk om lag 7000 norske pasienter resept på vortioksetin i 2017 (2). Vortioksetin virker på flere transmittorer; serotonin, noradrenalin, dopamin, histamin, acetylkolin, GABA og glutamatsystemet, og den nøyaktige virkningsmekanismen er ikke helt avklart. Mye av den antidepressive effekten antas å være relatert til direkte modulering av serotonerg reseptoraktivitet og hemmet reopptak av serotonin (1, 3). Vortioksetin metaboliseres hovedsakelig av CYP2D6, og har en halveringstid på 66 timer. Hovedmetabolitten er farmakologisk inaktiv (3, 4). Doseringen er 5-20 mg 1 gang daglig, og anbefalt vedlikeholdsdose er 10 mg x 1 (3).

Sprikende råd om behov for gradvis nedtrapping
Ifølge norsk preparatomtale kan behandlingen med vortioksetin avsluttes uten gradvis reduksjon av dosen. Produsenten viser til placebokontrollerte studier hvor det ved bråseponering ikke var noen forskjell mellom vortioksetin og placebogruppen med hensyn til forekomst eller type seponeringssymptomer, verken etter korttidsbehandling (6-12 uker) eller langtidsbehandling (24-64 uker) (3).

Amerikansk preparatomtale angir derimot at selv om vortioksetin kan bråseponeres, anbefales hvis mulig nedtrapping for pasienter som bruker de høyeste dosene. Ved bruk av 15-20 mg/dag anbefales reduksjon til 10 mg/dag i 1 uke før full seponering. Bakgrunnen er at det ved bråseponering av vortioksetin hos noen pasienter som brukte 15-20 mg/dag ble rapportert om for eksempel hodepine, muskelspenninger, humørsvingninger, raseriutbrudd, svimmelhet og rennende nese i løpet av den første uken etter seponering (5). Ifølge en artikkel fra amerikanske legemiddelmyndigheter (FDA) ble slike seponeringssymptomer rapportert hos om lag 5 % av pasientene som bråseponerte vortioksetin 15-20 mg/dag (6). Flere amerikanske oppslagsverk, deriblant en oversiktsartikkel i UpToDate som beskriver seponeringsreaksjoner ved bruk av antidepressiva, gjengir rådet om nedtrapping for pasienter på de høyeste dosene av vortioksetin (4, 7, 8). Hva som er bakgrunnen for denne diskrepansen mellom norsk og amerikansk preparatomtale er ukjent for oss.

Antidepressiva og seponeringsreaksjoner
Seponeringsreaksjoner er et kjent problem både etter bruk av serotoninreopptakshemmere (SSRI) og serotonin- og noradrenalinreopptakshemmere (SNRI) (8-10), og det er således ikke uventet at dette også kan være et problem ved bruk av vortioksetin. Hodepine, svimmelhet og kvalme er blant de hyppigst rapporterte symptomene. Svetting, dyspné, synsforstyrrelser og parestesier/sensoriske symptomer, noen ganger i form av elektriske støt i hodet som i dette tilfellet, er også rapportert i tillegg til en rekke andre reaksjoner. Seponeringsreaksjonene er generelt milde til moderate, men hos noen pasienter kan de være mer intense. Symptomene inntreffer vanligvis i løpet av de første dagene etter seponering. Som regel er symptomene selvbegrensende og forsvinner typisk innen noen få uker. Hos noen pasienter kan de vare lengre, og symptomer er rapportert hos pasienter i opptil to-tre måneder eller lengre. Høye doser og langtidsbehandling (>5-8 uker) er kjente risikofaktorer for seponeringsreaksjoner (8-11).

Risikoen for seponeringssymptomer er generelt størst for preparater med kort halveringstid (T1/2), som for eksempel paroksetin (T1/2: ca. 20 timer) og venlafaksin (T1/2: 5 og 10 timer for henholdsvis modersubstans og aktiv metabolitt), og lavest for legemidler med lang halveringstid som fluoksetin (T1/2: 4-6 dager (modersubstans) og 4-16 dager (aktiv metabolitt) (4, 8-10). Vortioksetin har relativt lang halveringstid (66 timer), noe som kan forklare lav risiko for seponeringssymptomer og vansker med å avdekke dette i kliniske studier med sterkt selekterte pasienter. Et interessant spørsmål er også hvor mange pasienter det var i disse studiene som bråseponerte fra de høyeste dosene, samt hvor lenge disse hadde brukt legemidlet. Selv om forekomsten av seponeringsreaksjoner er langt lavere for fluoksetin enn for paroksetin og venlafaksin, er det rapportert om slike reaksjoner også for fluoksetin (8-10). Videre anbefales normalt gradvis nedtrapping også for fluoksetin, til tross for at denne har betydelig lengre halveringstid enn vortioksetin (3, 8). Det er viktig å være klar over at gradvis nedtrapping ikke alltid vil hindre seponeringsreaksjoner (9, 10). Pasienten bør derfor informeres om at seponeringsreaksjoner kan oppstå, at disse som regel er milde og forbigående, men ved uttalte langvarige plager bør lege kontaktes. En oversiktsartikkel i UpToDate gir råd om praktisk tilnærming for å hindre og lindre seponeringsreaksjoner på antidepressiva (8).

Viktig å melde om seponeringsreaksjoner
Som RELIS tidligere har angitt er det viktig å melde fra om bivirkninger også i form av seponeringssymptomer, spesielt for nye legemidler hvor dette ikke er godt kjent. Som alltid er det grunn til å forvente at nye bivirkninger og risikofaktorer oppdages når nye legemidler tas i bruk av mer heterogene pasientgrupper enn de som har vært inkludert i de kliniske studiene. Ved å melde fra om reaksjoner hos dine pasienter som du mistenker kan være legemiddelbivirkninger kan du bidra til økt kunnskap om bivirkningsprofilen til disse legemidlene.

KONKLUSJON
Det er etter vår vurdering all grunn til å forvente at seponeringsreaksjoner kan oppstå hos noen pasienter også ved bruk av vortioksetin, spesielt etter bruk av høye doser. Pasienten bør informeres om dette, og selv om det ikke er sikkert at man med gradvis nedtrapping unngår alle seponeringsreaksjoner vil vi anbefale at dette gjøres for pasienter som har brukt de høyeste dosene. Vi vil oppfordre til at informasjon om dette tas med også i den norske preparatomtalen.