Generelle vurderinger
Holdbarheten (stabiliteten) av legemidler i forskjellige beholdere, ikke originalemballasje, er et område som er lite studert. Årsaken til dette er blant annet at det finnes mange typer beholdere av forskjellig kvalitet og materiale. En studie vil bare kunne si noe om holdbarheten i en gitt beholder og ved de samme betingelsene som i studien. Resultatet kan derfor ikke overføres til andre beholdere. Ved opptrekk av legemiddel i sprøyte byttes emballasjen fra et testet materiale til emballasje som potensielt kan influere på virkestoffet, for eksempel ved adhesjon av virkestoff til plast. Dette kan ha betydning for både effekt av preparatet og risiko for bivirkninger.

Anbrudd og opptrekk i sprøyte er definert som ny tilvirkning av legemidlet ([i]). Dette medfører at holdbarhet i praksis må vurderes på nytt for den nye beholderen ([ii]). Forskrift om tilvirkning sier at holdbarhetstid fastsettes på grunnlag av det enkelte produkts kjemiske, fysikalske og mikrobiologiske egenskaper. Legemidler skal tilfredsstille farmakopékrav og eventuelle produktspesifikasjoner innenfor hele den fastsatte holdbarhetstid (1).

Parenterale preparater
Gjeldende anbefalinger er at legemidler ikke bør oppbevares opptrukket i sprøyte ([iii],[iv]). Dette gjelder selvfølgelig ikke preparater som selges i godkjent ferdigfylt engangssprøyte.

I e-håndboken til Oslo universitetssykehus (3) heter det:
Legemidler bør normalt ikke oppbevares opptrukket i sprøyte. Hvis dette unntaksvis skjer, skal sprøytene merkes slik at forveksling ikke kan skje og en vurdering gjøres om kjemiske/fysikalske egenskaper tillater dette. Sprøytene skal alltid oppbevares med ny steril propp. En opptrukket sprøyte skal kun brukes til en enkelt pasient. Ved flere opptrekk fra hetteglass etc må ny kanyle og sprøyte brukes hver gang.

I svensk legemiddelstandard (4) er det tilsvarende vurdering:
Läkemedel bör normalt inte förvaras i uppdragna sprutor. Om detta undantagsvis sker skall sprutor-na vara märkta så att förväxling ej kan ske och en bedömning göras om kemisk-fysikaliska egen-skaper medger detta. Läkemedel i uppdragna sprutor bör ej förvaras längre än 12 timmar i rums-temperatur.

Mikrobiologisk holdbarhet
Den mikrobiologiske holdbarheten følger generelle retningslinjer. Det er vanskelig å forutsi alle mulige betingelser som et preparat vil bli åpnet, fortynnet, blandet ut eller oppbevart under. Den som utfører dette er ansvarlig for at kvaliteten av legemidler som administreres til pasient opprettholdes eller tilfredsstiller kravene til dem ([v]). Ved opptrekk i sprøyte bryter man forseglingen på originalemballasjen og dermed forkortes den mikrobiologiske holdbarheten umiddelbart. Det er derfor viktig å vite under hvilke forhold legemidlet trekkes opp, om personalet har riktig arbeidsteknikk, hvilken type emballasje man har tenkt å oppbevare legemidlet i, og formålet med å trekke legemidlet opp i forkant ([vi]). De generelle reglene for oppbevaring av sterile legemidler etter anbrudd nevner ikke alltid opptrukne sprøyter spesielt, men vi vurderer det som relevant å bruke de veiledende grenser som er satt for anbrutt, ikke-konservert injeksjonsvæske. Det vil si høyst 12 timer i romtemperatur eller 24 timer i kjøleskap (5).

Perorale preparater
Nasjonalt kompetansenettverk for legemidler til barn har sammen med Barnelegeforeningen utarbeidet en legemiddelveileder der det angis følgende om holdbarhet av legemiddel i orale sprøyter ([vii]): ‘Som hovedregel skal det bare deles ut legemidler beregnet for umiddelbar bruk. Hvis legemidlet likevel skal oppbevares mer enn tre døgn bør man skaffe opplysninger om kjemisk holdbarhet i sprøytene. Sprøytene oppbevares som legemidlet (temperatur, eventuelt lysbeskyttelse)’.

Det er også et viktig poeng at helsepersonell som skal benytte ferdig opptrukne sprøyter har rutiner for merking og bruk av orale sprøyter slik man ikke risikerer forveksling og feilbruk (parenteral administrasjon).

De færreste preparatomtalene sier noe om holdbarhet av mikstur i sprøyte. I og med at miksturene ikke er sterile, har ikke risiko for mikrobiell kontaminasjon vært noe vesentlig poeng for de fleste preparatene og tidsrammene vi er spurt om, men dette kan variere fra preparat til preparat.

Mange miksturer inneholder mye sukker og er dermed et godt vekstmedium for mikrober. Ut fra en mikrobiologisk vurdering vil oppbevaring i kjøleskap være å foretrekke, men dette kan være uegnet av andre grunner. Eksempelvis skal ciklosporin mikstur (Sandimmun Neoral) oppbevares i romtemperatur fordi den inneholder olje som kan stivne ved lave temperaturer ([viii]). Miksturer med mye sukker vil kunne bli tyktflytende ved lave temperaturer.

Fysikalsk/kjemisk holdbarhet for både parenterale og perorale preparater
Rekonstituering før administrasjon
For preparater som skal rekonstitueres før administrasjon, har produsenten som regel en tilgjengelig begrunnelse for hvorfor produktet ikke leveres ferdig utblandet. I mange tilfeller skyldes dette dårlig kjemisk stabilitet og dermed følger det automatisk begrensninger på holdbarhet etter utblanding.

Adhesjon til plast
Adhesjon til plast i sprøytene er som regel ikke undersøkt. Det er også usikkert hvordan virkestoffet fordeler seg i løsningen når den oppbevares i en plastbeholder over tid, selv om man prøver å riste blandingen rett før den gis til pasienten. Det er rimelig å tro at utslagene kan bli mest uttalt når virkestoffkonsentrasjonen er lav (større prosentvis dosetap ved adhesjon til plast) eller når pasientene er spesielt sårbare for variasjon i doseringen. Dette gjelder blant annet epilepsipasienter som risikerer å få utløst anfall selv ved mindre doseendringer. For valproat har en studie påvist adsorpsjon til polypropylen og tap av aktivitet ved lagring av valproat mikstur i polypropylensprøyter ([ix]).

Lyssensitivitet
Enkelte virkestoff er lyssensitive og skal oppbevares i originalemballasje for best mulig lysbeskyttelse. Dette gjelder blant annet levetiracetam (Keppra) ([x],[xi]). Konserveringsmiddel i injeksjonsvæske kan også være lyssensitivt, blant annet metakresol ([xii]).

Sedimentering
Flere preparater er i form av suspensjoner, dvs. at de inneholder finfordelte partikler i en væske. Dette gjelder i størst grad miksturer. For å få en korrekt dosering er det viktig å riste godt før miksturen doseres. En ulempe ved å trekke opp flere doser i sprøyte er at det kan bli sedimentering av partikler mens miksturen er i sprøyten. Det kan være vanskelig å få ristet opp miksturen tilstrekkelig før innholdet gis og man kan risikere at noe av pulveret med virkestoff blir liggende igjen i sprøyten.

Fordampning
For produkter som inneholder mye alkohol kan man ikke utelukke muligheten for fordampning gjennom plast og risiko for utkrystallisering.

Konklusjon
Opptrekk i sprøyter for senere bruk etterspørres jevnlig, på grunn av praktiske forhold knyttet til istandgjøring og utdeling av legemidler eller av økonomiske grunner. Det overordnede hensynet i slike vurderinger er at man må være sikker på at håndteringen av preparatene ikke kan redusere effekten.

Det finnes ikke noen fastsatte regler for hvor lenge slike sprøyter kan oppbevares. Holdbarheten påvirkes av en rekke faktorer, som virkestoffets egenskaper, hjelpestoffer og formulering, personalets kompetanse og arbeidsteknikk, lokalenes egnethet og oppbevaringsbetingelser for ferdig opptrukne sprøyter, samt mikrobiologiske forhold. Noen av faktorene gjelder for produktet uavhengig av hvor det skal brukes. Andre faktorer er knyttet til personale og lokaler og vil variere fra miljø til miljø. Det må gjøres en vurdering for hvert preparat o
g det er vanskelig å gi generelle råd for oppbevaringstid.