Hovedbudskap

• Trimetoprim-sulfametoksazol 160/800 mg øker konsentrasjonen av lamivudin med 40-45 %
• Høye doser trimetoprim-sulfametoksazol bør ifølge preparatomtalen unngås sammen med lamivudin. Kombinasjonen kan likevel være aktuell hos mange pasienter
• Ved mistanke om bivirkninger kan lamivudin gis som monopreparat i redusert dose så lenge det er behov for høye doser trimetoprim-sulfametoksazol

BAKGRUNN
Spørsmålet gjelder en pasient som nylig har startet med Triumeq (dolutegravir, abakavir, lamivudin) og som har behov for en treukers kur med Bactrim (trimetoprim 80, sulfametoksazol 400 mg) i doseringen 4 tabletter 4 ganger daglig. I følge preparatomtalen (SPC) bør høye doser trimetoprim-sulfametoksazol som ved behandling av Pneumocystis carinii-pneumoni (PCP) unngås sammen med lamivudin (SPC Epivir), sannsynligvis som en forsiktighetsregel som følge av at trimetoprim øker plasmakonsentrasjonen av lamivudin.

Lamivudin
Lamivudin er en nukleosid-reverstranskriptasehemmer) som virker mot humant immunsviktvirus (HIV) og hepatitt B-virus. Eliminasjon av lamivudin skjer hovedsakelig ved ekskresjon av uforandret legemiddel gjennom nyrene, nærmere bestemt via en organisk kation-transportør OCT 2 og multidrug- og toksin-ekstrusjonstransportørene MATE1 og MATE2-K (1).

De vanligste bivirkningene av lamivudin er gastrointestinale reaksjoner som kvalme, diaré og oppkast. Utslett, muskel-skjelettsymptomer og nevrologiske bivirkninger som hodepine, søvnløshet eller tretthet er også vanlig. I tillegg er lamivudin assosiert med sjeldne, men alvorligere bivirkninger som hematologiske forstyrrelser, levertoksisitet og pankreatitt (2). De sistnevnte reaksjonene er eksempler på bivirkninger som ofte er immunmedierte eller skyldes hypersensitivitet, og som derfor er uavhengige av dose. Det er begrensede data på overdosering av revers-transkriptasehemmere. Lamivudin omtales av flere kilder som et legemiddel med god sikkerhetsprofil. Kvalme, oppkast, nevrologiske symptomer (ataksi, letargi, nystagmus, perifer nevropati), hematologiske forstyrrelser (anemi, leukopeni, trombocytopeni) samt økning i leverenzymer er beskrevet ved overdosering eller kronisk toksisitet av nukleotid- og nukleosid-revers transkriptasehemmere (3,4).

Trimetoprim-sulfametoksazol
HIV-relatert immunsvikt er en risikofaktor for invasive soppinfeksjoner som for eksempel Pneumocystis jirovecii (tidligere kalt Pneumocystis carinii). Førstevalget ved slik infeksjon er trimetoprim-sulfametoksazol. Nasjonal retningslinje for antibiotikabruk i sykehus angir doseringen 15-20 mg intravenøst (i.v.) per kg fordelt på 3-4 doser i 21 dager ved HIV, 14-21 dager ved non-HIV. Doseangivelsen gjelder trimetoprim-dosen. Retningslinjen angir at dosen skal reduseres ved nedsatt nyrefunksjon, uten at dette er nærmere konkretisert. Andrevalget ved Pneumocystis jirovecii er i.v. pentamidin 3-4 mg/kg i 21 dager (5).

Preparatomtalen for trimetoprim-sulfametoksazol angir følgende dosering ved Pneumocystis jirovecii-pneumoni: 20 mg trimetoprim og 100 mg sulfametoksazol (1/4 tablett eller 2,5 ml mikstur) per kilo per døgn, fordelt på 4 døgndoser. Behandlingsvarighet 14 dager (6). Pasienten det er spørsmål om her skal ta 4 tabletter 4 ganger daglig, altså totalt 16 tabletter eller 1280 mg trimetoprim i døgnet, det vil si omlag 20 mg per kilo per døgn for en pasient på 60 kg og samme dose peroralt som antibiotikaretningslinjen angir i.v.

Samtidig bruk av lamivudin og trimetoprim-sulfametoksazol
Trimetoprim hemmer transportørene (se over) som bidrar til å skille ut lamivudin i nyrene. En kinetikkstudie på 14 personer med HIV viste at administrering av trimetoprim-sulfametoksazol 160/800 mg i 5 dager sammen med 300 mg lamivudin ga en 40 % økning i lamivudin-eksponering (AUC) (7). Økningen angis som «ikke klinisk relevant» hos pasienter med normal nyrefunksjon, og dosejustering av lamivudin ved samtidig bruk av trimetoprim-sulfametoksazol i vanlig dosering er bare nødvendig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (SPC). Det er ikke nærmere konkretisert i preparatomtalen hvordan verken dosejusteringen eller monitoreringen skal gjøres. En tabell med oversikt over dosering ved nedsatt nyrefunksjon finnes i oppslagsverket Micromedex (3).

Når det gjelder administrering av høye doser trimetoprim-sulfametoksazol som ved behandling av Pneumocystis carinii-pneumoni (PCP), sier preparatomtalen at dette bør unngås sammen med lamivudin (SPC Epivir). Dette er likevel en behandling som vil kunne være aktuell for en del pasienter. Interaksjonen mellom lamivudin og trimetoprim er omtalt i enkelte interaksjonsdatabaser, med henvisning til studien på 14 pasienter.

En studie fra 2000 der 100 pasienter med HIV-infeksjon og normal nyrefunksjon fikk en enkeltdose lamivudin/nevirapin før og etter 5 dagers behandling med trimetoprim-sulfametoksazol 160/800 mg fant en økning i eksponeringen for lamivudin på 43 % (8). Dette bekrefter funnet i den første kinetikkstudien.

Effekten av høye doser av trimetoprim-sulfametoksazol på farmakokinetikken til lamivudin ser ikke ut til å være undersøkt. Serumkonsentrasjonsmålinger av lamivudin gjøres ikke rutinemessig.

KONKLUSJON
Samtidig bruk av lamivudin og høye doser trimetoprim-sulfametoksazol bør ifølge preparatomtalen unngås, men kan likevel være aktuelt for pasientgruppen. Økt serumkonsentrasjon av lamivudin og dermed økt risiko for bivirkninger som kvalme og oppkast kan forventes. Man må også være oppmerksom på alvorligere bivirkninger som hematologiske forstyrrelser eller leverpåvirkning. Dosereduksjon under pågående høydosebehandling med trimetoprim-sulfametoksazol kan eventuelt vurderes. Kombinasjonspreparater som Triumec kan i tilfelle byttes ut med lamivudin-monopreparat.

Det er ikke kjent hvordan høye doser trimetoprim-sulfametoksazol påvirker serumkonsentrasjonen av lamivudin. Hos den aktuelle pasienten valgte man å halvere lamivudin-dosen under tre-ukerskuren med høye doser trimetoprim-sulfametoksazol.