• Kasuistikker og data fra bivirkningsregistre tyder på at enkelte pasienter kan utvikle myopati og/eller nevropati ved bruk av PPI.
• Det er per i dag ikke grunnlag for en generell advarsel om risiko for dette til pasienter som bruker PPI.
• PPI bør likevel vurderes som mulig årsak hos pasienter som får slike plager i tidsmessig relasjon til bruk av legemidlet, og særlig ved re-eksponering.
• Mistenkte tilfeller bør meldes til RELIS via melde.no

RELIS mottok nylig en bivirkningsmelding hvor en pasient utviklet essensiell tremor, funksjonell paralyse, droppfot og ataktisk gange etter oppstart med pantoprazol, med klar bedring etter seponering. Vi har også tidligere fått henvendelser om pasienter som har opplevd blant annet tremor, parestesier, muskelsvekkelse eller myalgi ved bruk av protonpumpehemmere (PPI). På bakgrunn av dette har vi undersøkt hva som foreligger av dokumentasjon for myopati og nevropati ved bruk av PPI. Det er for tiden fire PPI på det norske markedet; omeprazol, esomeprazol, lansoprazol og pantoprazol (1).

Hva oppgis i preparatomtalene?
Ifølge de norske preparatomtalene er artralgi og myalgi mindre vanlig til sjeldne bivirkninger ved bruk av de ulike PPIene. Muskelsvekkelse angis å være en svært sjelden bivirkning av (es)omeprazol, tremor en sjelden bivirkning av lansoprazol, og muskelspasmer sekundært til elektrolyttforstyrrelser er rapportert med ukjent frekvens ved bruk av pantoprazol. Parestesi er nevnt med varierende frekvens i de ulike preparatomtalene. Det gis ikke nærmere informasjon om hvordan disse bivirkningene kan arte seg (1).

Studier
Flere forfattere diskuterer hvorvidt PPI kan forårsake myopati og til dels også nevropati, men dokumentasjonen begrenser seg til noen få bivirkningsregisterstudier, en kasus-kontroll-studie samt noen kasuistikker. Flere av artiklene omtaler både myopati og nevropati (2-7).

Data fra bivirkningsdatabaser
Et mulig signal om økt risiko for myopati ved bruk av PPI kom først i 2006. Clark og medarbeidere fant ved søk i bivirkningsdatabasen til Verdens Helseorganisasjon (WHO) 292 tilfeller av myopati, inkludert tilfeller med muskelsvakhet, myositt, polymyositt, CK-stigning, rabdomyolyse eller ikke-spesifisert myopati, mistenkt forårsaket av PPI. Tilfeller med kun myalgi ble ekskludert. Forfatterne mistenkte en kausal sammenheng mellom bruk av PPI og myopati, blant annet med bakgrunn i rapportert bedring ved seponering og tilbakefall ved re-eksponering i enkelte av tilfellene. I ett tilfelle som fremheves tok en pasient tre ulike PPI (lansoprazol, esomeprazol og rabeprazol) på ulike tidspunkt, og utviklet muskelsvakhet ved bruk av alle, noe som ifølge forfatterne kan tyde på en gruppeeffekt. I mange av tilfellene oppsto myopatien innen 10 dager etter behandlingsstart, men i noen tilfeller var latenstiden mer enn 50 dager og opptil flere år. Stor variasjon i latenstid kan bety at muskelproblemene kan være relatert til flere ulike mekanismer og utløsende årsaker (2).

En analyse av italienske spontanrapporterte bivirkningsmeldinger fra 2017 viste også en assosiasjon mellom bruk av PPI og myopati. Forfatterne undersøkte for eventuell interaksjon med statiner, men fant ikke holdepunkter for dette (3).

En eventuell sammenheng mellom PPI og ulike nevrologiske og nevrosensoriske plager er undersøkt i en nylig publisert analyse av spontanrapporterte bivirkningsmeldinger innrapportert til amerikanske Food and Drug Administration (FDA). Analysen viste en forholdsvis større andel rapporter på nevropatier (blant annet perifere nevropatier) ved bruk av PPI sammenlignet med histaminerge H2-reseptorantagonister (odds ratio (OR) 8,68, 95 % konfidensintervall: 3,86-19,49). Forfatterne anbefaler forsiktighet ved bruk av PPI, og da spesielt langtidsbruk, hos pasienter som kan være disponert for slike bivirkninger (4).

Kasus-kontroll-studie
Forfatterne av en kasus-kontroll-studie fra 2018 fant ingen sammenheng mellom bruk av PPI og inflammatoriske myopatier (IM), herunder blant annet polymyositt, inklusjonslegememyositt og immunmediert nekrotiserende myopati. Studien inkluderte 221 kasus (biopsibekreftede tilfeller med IM) og 662 kontroller. Pasientene med IM hadde ikke større sjanse for å ha brukt PPI enn kontrollgruppen, og studien støtter dermed ikke opp om mistanken om at PPI kan gi IM. Det var imidlertid relativt få kasus med de ulike formene for IM, og forfatterne hadde ikke informasjon om verken PPI-dose, behandlingsvarighet eller eventuelle interaksjoner med andre legemidler (5).

Kasuistikker
En oversiktsartikkel fra 2017 oppsummerer 11 kasuistikker som beskriver myopati, og til dels også nevropati, som mistenkes å være forårsaket av ulike PPI. Reaksjoner som beskrives inkluderer muskelsmerter, muskelsvakhet, rabdomyolyse, parestesier og i enkelte tilfeller også hviletremor, muskelstivhet, svimmelhet eller feber. Latenstid fra oppstart med PPI til symptomdebut varierte fra noen timer til noen måneder. De fleste opplevde bedring etter alt fra noen få dager til flere uker etter seponering, men i ett tilfelle var noen av symptomene irreversible. I to tilfeller med forsøk på re-eksponering med samme PPI fikk pasientene samme symptomer, noe som styrker mistanken om kausalitet. Samtidig var det også enkelte pasienter som tilsynelatende tålte andre PPI bedre. Noen få kasuistikker gjennomgås kort nedenfor (6).

– En 78 år gammel kvinne utviklet subakutt myopati med progressiv muskulær svakhet i nakke og proksimale ekstremiteter fire uker etter oppstart med omeprazol. De fleste undersøkelsene viste normale forhold, med unntak av lett atrofi av type II fiber i lårmuskel. Etter seponering av omeprazol opplevde pasienten gradvis bedring. Ved re-eksponering noen måneder senere fikk hun tilbakefall av symptomene samt CK-stigning (759 U/L) etter to ukers bruk. Omeprazol ble igjen seponert, etterfulgt av normalisering i løpet av 30 dager (6).

– En 73 år gammel kvinne opplevde nummenhet og svakhet i leggene med nedsatt berøringssensitivitet etter 2,5 måneders bruk av omeprazol, med normalisering 10 dager etter seponering (6).

– En 28 år gammel mann utviklet angst, bilateral nummenhet i hendene, bilateral hviletremor og høyresidig muskelstivhet fire uker etter oppstart med rabeprazol. Utredning avdekket ingen årsaker til de vedvarende plagene. Da han to måneder senere doblet dosen oppsto forbigående myalgi, svimmelhet og høyresidig muskelsvakhet. To uker etter seponering var symptomene borte, og pasienten tålte senere omeprazol (6).

Mulige mekanismer
Mekanismene bak en eventuell PPI-assosiert myopati og/eller nevropati er ukjent, men flere mulige mekanismer er foreslått. Blant annet diskuteres det om enkelte PPI kan øke serumkonsentrasjonen av samtidig administrerte statiner ved å hemme enkelte CYP-enzymer. Det er også diskutert om PPI kan påvirke kolesterolsyntesen, og dermed potensere statinenes kolesterolrelaterte muskeleffekter. Videre er direkte effekt på hydrogen/kalium-ATPasen i skjelettmuskelceller diskutert, samt mulighet for dannelse av auto-antistoffer (2, 3, 7).

Når det gjelder nevropatier diskuterer enkelte forfattere om det kan være en sammenheng med lavt nivå av vitamin B12, da høy gastrisk pH har vært assosiert med lavt nivå av vitamin B12 (5, 8).

For alle PPIene advares det i preparatomtalene mot risiko for hypomagnesemi ved langtidsbehandling (1), og det er publisert flere kasuistikker som beskriver mistenkt PPI-indusert hypomagnesemi (9, 10). Hypomagnesemi kan gi flere nevrologiske komplikasjoner, blant annet muskelsvakhet/hemiparese, parestesier, tremor og kramper. En kasuistikk beskriver for eksempel PPI-indusert hypomagnesemi med blant annet svimmelhet, ataktisk gange, stivhet i kroppen, skjelvinger og dysdiadokokinesi (nedsatt evne t
il å utføre raskt alternerende bevegelser) (9). Ifølge preparatomtalene kan PPI-indusert hypomagnesemi komme snikende og dermed være lett å overse. Hos de fleste pasientene har hypomagnesemien bedret seg etter magnesiumbehandling og seponering av PPI (1).

KONKLUSJON
Dokumentasjon på risiko for myopati/nevropati ved bruk av PPI er begrenset, og det er per i dag ikke grunnlag for en generell advarsel om risiko for dette. Enkelte pasienter kan imidlertid være disponerte for slike bivirkninger, og PPI bør derfor vurderes som mulig årsak når pasienter rapporterer om nevromuskulære plager uten at det foreligger andre mer nærliggende forklaringer.