En lege på sykehus ønsker å drøfte bruk av trimetoprim-sulfametoksazol (TMP-SMX) hos hematologiske pasienter/ved bruk av legemidler som forårsaker bloddyskrasier, hos pasienter med redusert nyrefunksjon og pasienter med redusert leverfunksjon. Legen spør blant annet om ved hvilken eGFR man bør avstå fra Bactrim (TMP-SMX), og hvor ofte man bør følge nyrefunksjonen. Ofte vil valg av behandling stå mellom TMP-SMX og kinoloner.

Vurdering
Trimetoprim-sulfametoksazol (TMP-SMX) kan brukes hos hematologiske pasienter, når andre forhold (nyrefunksjon mm) tilsier at dette kan gjøres. Utifra litteratursøk og tilbakemeldinger fra fagfolk, bør indikasjonen være svært god for bruk av TMP-SMX mot infeksjon ved alvorlig redusert nyrefunksjon. Siden levertoksisitet kan forekomme ved bruk av TMP-SMX, og ca. 80 % av sulfametoksazol metaboliseres i lever, bør man utvise forsiktighet ved bruk ved redusert leverfunksjon. Bruk ved isolert Child Pugh A er vurdert som forsvarlig. Bruk ved kombinert nyre- og leversvikt må kun gjøres etter nøye vurdering.

Vi har ikke tatt på oss å lage forslag til behandlingsnivå (sykehus versus primærhelsetjeneste) eller monitorering av pasientene. Andre legemidler som kan forårsake bloddyskrasier er kun så vidt omtalt. Vi tenker at det må gjøres individuelle vurderinger.

Vi har her tatt med en del om dosering ved Pneumocystis jirovecii pneumoni (PCP), da dette er en indikasjon hvor det brukes høyere dosering av TMP-SMX enn for eksempel ved urinveisinfeksjoner. PCP pasientene er vanligvis langt sykere enn andre pasienter, og TMP-SMX er det beste behandlingsalternativet. Risikovillighet er derfor også større enn ved andre indikasjoner.

Bakgrunn
Hematologiske tilstander
Det er angitt i preparatomtalen til Bactrim at bruk er kontraindisert blant annet ved bloddyskrasier (1).

The Fifth European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL) retningslinjene fra 2016 anbefaler for eksempel at pasienter med hematologiske kreftformer, kreft, solid-organ transplantasjoner og autoimmune sykdommer behandles med 15-20 mg/kg TMP og 75-100 mg/kg SMX i 14 dager mot Pneumocystis jirovecii lungebetennelse. ECIL vurderer at i studiene som ligger til grunn for valget hadde preparatet lav toksisitet (2). Dosen tilsvarer 1050-1400 mg TMP og 5250-7000 mg SMX per døgn for en pasient på 70 kg.

En tablett Bactrim inneholder 80 mg trimetoprim og 400 mg sulfametoksazol. Standarddoseringen til voksne er 2 tabletter x 2 i preparatomtalen (1), som tilsvarer 320 mg TMP og 1600 mg SMX per døgn. Pneumocystis jirovecii lungebetennelse behandles altså med en dose som kan være over 4 x høyere enn den vanlige døgndosen TMP-SMX for en person på 70 kg.

Riktignok ønsker flere å redusere dosene TMP-SMX som pasienter med Pneumocystis jirovecii lungebetennelse utsettes for, grunnet problemer med legemiddeltoksisitet og bivirkninger (3).

En infeksjonslege på en avdeling som behandler kreftpasienter, har ikke inntrykk av at det ofte oppstår hematologiske bivirkninger ved bruk av TMP-SMX hos deres pasienter, hverken ved PCP eller andre indikasjoner. Ved den aktuelle avdelingen, brukes TMP-SMX hos hematologiske pasienter når andre forhold tilsier at dette kan gjøres. Ved cystitt brukes det relativt lave doser TMP-SMX, og det er derfor ikke ventet at dette skal være problematisk. Ofte velges et baktericid middel ved pyelonefritt. PCP forekommer i første rekke hos pasienter med nedsatt cellulær immunitet f.eks. hos transplanterte, hos pasienter som bruker høydose steroider over lang tid, og hos pasienter som behandles med anti-CD20 medikamenter. Når behandling fører til akutt nedsatt cellulær immunitet, vil det vanligvis gå flere uker før PCP kan forventes. Nøytropeni er ikke en risikofaktor for PCP i seg selv (4).

Eliminasjon
Både lever og nyre er involvert i eliminasjon av TMP-SMX. Halveringstiden er på ca. 11 timer for begge virkestoffene. Begge virketoffene og deres metabolitter elimineres hovedsakelig gjennom nyrene ved både glomulær filtrasjon og tubulær sekresjon. Rundt to tredjedeler av trimetoprimdosen og en femtedel av sulfametoksazoldosen utskilles uforandret i urinen. Ca. 30 % av trimetoprimdosen metaboliseres. Trimetoprim oksideres til fire forskjellige derivater, hvorav noen av metabolittene har mikrobiologisk aktivitet. Ca. 80 % av en sulfametoksazoldose metaboliseres i lever, hovedsakelig til et N4-acetylderivat ( 40 % av dosen) og i mindre grad ved glukuronidkonjugering. Sulfametoksazol gjennomgår også oksidativ metabolisme. (1).

Nyrefunksjon
Det er angitt i preparatomtalen til Bactrim at bruk er kontraindisert blant annet ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 15 ml/min) (1). Redusert nyrefunksjon medfører forlenget halveringstid av TMP-SMX. Når eGFR faller < 30 ml/min vil TMP-SMX og metabolitter akkumuleres og doseringen av TMP-SMX må derfor reduseres. Ved eGFR 30-50 ml/min anbefaler både det anerkjente oppslagsverket «The Renal Drug Handbook» (5), UpToDate (6) og «Nasjonal faglig retningslinje for bruk av antibiotika i sykehus», ved akutt komplisert cystitt og alternativet TMP-SMX (7), dosering som ved normal nyrefunksjon. Sistnevnte anbefaling i retningslinjen er basert på Oslo universitetssykehus sin tabell for «Dosering av antiinfektiva ved redusert nyrefunksjon og intermitterende hemodialyse» (8). Ved eGFR 15-30 ml/min anbefales det generelt å redusere dosen TMP-SMX til 50 % av normal dosering (5-8). Noen eksperter anbefaler å gi normal dose de første 1-2 dagene ved alvorlige infeksjoner (6).
På generelt grunnlag anbefales det i utgangspunktet å unngå bruk av TMP-SMX hos pasienter med eGFR < 15 ml/min. Det finnes imidlertid retningslinjer for dosejustering av TMP-SMX ved eGFR < 15 ml/min, samt for pasienter i nyreerstattende behandling (i dialyse) (9-11). Ved bruk av TMP-SMX hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon bør indikasjonen for valget av dette preparatet være gjennomtenkt. Videre bør pasienten kontrolleres med tanke på uheldige bivirkninger av medikamentet. En aktuell indikasjon kan for eksempel være pneumoni med Pneumocystis jirovecii (12).

Pneumocystis jirovecii
The Renal Drug Handbook anbefaler at ved GFR 15-30 ml/min skal Pneumocystis jirovecii lungebetennelse doseres 60 mg/kg x 2 i 3 dager, deretter 30 mg/kg i 3 dager (5). Vi oppfatter at The Renal Drug Handbook legger sammen TMP og SMX komponenten for å angi dose.
Doseringsanbefalingene for PCP i Oslo universitetssykehus sitt dokument ved normal nyrefunksjon (8) ligger noe under anbefalingen i The Renal Drug Handbook, mens de stemmer overens med ECIL retningslinjene (2).

Nefrotoksisitet
Nefrotoksiske effekter av TMP-SMX er uvanlig. TMP reduserer imidlertid tubulær sekresjon av kreatinin. Ved kur med TMP-SMX kan derfor stigning av kreatinin påregnes. Dette er ikke et uttrykk for redusert nyrefunksjon, men en forbigående reduksjon i utskillelse av kreatinin (12). von der Lippe skriver også om dette: «Trimetoprim hemmer den tubulære sekresjon av kreatinin med forbigående og reversibel kreatininstigning». Nyreskade under behandling med TMP-SMX skyldes oftest sulfakomponenten som følge av akutt tubulær nekrose. Denne er som regel også reversibel (13). TMP-SMX kan også forårsake interstitiell nefritt (14,15).

Monitorering
Preparatomtalen til Bactrim angir at hyppig måling av kalium i serum er anbefalt under behandling (1). Høye trimetoprimdoser induserer en reversibel økning av serum-kaliumkonsentrasjonen hos mange pasienter. Alvorlig hyperkalemi kan derfor forekomme hos pasienter med endret kaliummetabolisme, nyresvikt, samtidig bruk av kaliumsparende midler (ACE-hemmere, diuretika, f.eks. spironolakton) eller høye doser TMP-SMX (14). Vi har ikke tatt på oss å presisere dette nærmere.

Leverfunksjon
Leverens reservekapasitet er stor, så leversvikt er generelt relativt sjelden. Ved akutt og stor levercelleskade utvikles akutt leversvikt (16). Et eHåndbok dokument fra en gastromedisinsk avdeling angir at «Nedsatt leverfunksjon kan medføre endret omsetning (farmakokinetikk) av medikamenter. I tillegg kan noen få legemidler med kjent hepatotoksisk potensiale gi økt risiko for leverskade hos pasienter med etablert cirrhose. Det finnes ingen enkle tester som kan forutsi i hvilken grad legemidler kan ha endret farmakokinetikk ved nedsatt leverfunksjon. I praksis er det viktigst å tenke på dette ved alvorlig akutt leversvikt (INR > 1,5 -2) og ved etablert levercirrhose. Pasienter med levercirrhose bør scores i henhold til Child Pugh-klassifikasjonen. Det er spesielt pasienter med dekompensert leverfunksjon (Child Pugh B og C) som trenger redusert dosering, enten ved lavere enkeltdoser eller ved forlenget doseintervall». Dokumentet klassifiserer TMP-SMX som «Redusert dosering- forsiktig bruk» (17). Dokumentet har informasjon om Child Pugh klassifikasjon og forslag til monitorering av skademarkører og funksjonsmarkører for lever.

Levertoksisitet
Det er angitt i preparatomtalen til Bactrim at bruk er kontraindisert blant annet ved alvorlig leverskade. I preparatomtalen er forhøyede transaminaser nevnt som en vanlig bivirkning (≥ 1/100 til < 1/10), hepatitt som mindre vanlig bivirkning (≥ 1/1000 til < 1/100), levernekrose omtalt som en sjelden bivirkning (≥ 1/10 000 til < 1/1000), mens leversvikt er ikke nevnt (1).

TMP-SMX kan forårsake idiosynkratisk leverskade som har trekk som ved hypersensitivitetsreaksjoner og legemiddelallergi. Ifølge oppslagsverket Livertox er TMP-SMX rangert blant 5-10 årsaker til legemiddelindusert, idiosynkratisk fulminant hepatisk svikt. De fleste tilfellene går tilbake raskt, vanligvis innen 2-4 uker med mindre kolestase er alvorlig. TMP-SMX kan også forårsake milde forhøyede nivåer av ALAT som ikke progredierer til mer alvorlig leverskade eller gulsott, og kan være fulgt av hepatiske granulomer. Trimetoprim alene kan også forårsake idiosynkratisk, klinisk akutt leverskade (18,19).

Siden levertoksisitet kan forekomme ved bruk av TMP-SMX, og ca. 80 % av sulfametoksazol metaboliseres i lever, bør man utvise forsiktighet ved bruk ved redusert leverfunksjon. En erfaren hepatolog anser i utgangspunktet bruk ved Child Pugh A som forsvarlig (20).

TMP-SMX er likevel et alternativ som antibiotikaprofylakse hos pasienter med levercirrhose med ascitesvæske med total protein <1,5 g/dL og samtidig en annen risiko for å få spontan bakteriell peritonitt (som avansert lever- eller nyresykdom eller s-Na < 130) (21).

Andre bivirkninger og kommentar om kinoloner
Vi diskuterer her relevante begrensninger og bivirkninger av TMP-SMX, utredningen er imidlertid ikke uttømmende. En artikkel fra 2003 refererer at TMP-SMX har en mer ugunstig bivirkningsprofil enn ciprofloksacin (22). Slike sammenligninger er meget vanskelige å utføre, og bildet er trolig noe annet nesten 20 år senere, hvor både bivirkningene (23,24) og de resistensdrivende egenskapene til kinolonene har kommet tydeligere frem. Statens Legemiddelverk anbefaler at kinoloner kun skal brukes ved alvorlige infeksjoner (23).

Utredningen ble oppdatert 28. januar med følgende setning «Vi oppfatter at The Renal Drug Handbook legger sammen TMP og SMX komponenten for å angi dose».