For å undersøke kvaliteten på norsk legemiddelreklame ble samtlige annonser for selektive serotoninreopptakshemmere i Tidsskriftet og i bladet Legemidler og samfunn for perioden 1995-97 gransket.

Det ble identifisert 18 ulike annonser med i alt 38 forskjellige litteraturhenvisninger. I seks av henvisningene (16%) var det feil eller mangler som var så store at det ut fra annonsen ikke var mulig å identifisere kilden med sikkerhet.

Det ble funnet 56 forskjellige påstander som i henhold til reklameforskriftene for legemidler krevde henvisning til vitenskapelig litteratur. For 18 av påstandene (33%) kunne det settes spørsmålstegn ved om de var i overensstemmelse med forskriftene. Fem påstander var unøyaktig eller ufullstendig gjengitt i forhold til referansen, fire påstander manglet referanse, fire påstander hadde ikke dekning i referansen, tre påstander hadde ingen klinisk relevans og to påstander var uriktige.

Studien viser at mange av påstandene i annonsene gav et overdrevet positivt bilde av preparatet. Det er derfor grunn til å være skeptisk til innholdet i legemiddelannonser.

Legemiddelreklamens utforming i medisinske tidsskrifter har vært gjenstand for debatt i over 100 år (1). I 1970 ble temaet tatt opp i Tidsskriftet for første gang (2). De første forskriftene om reklame for legemidler kom i 1982. Likevel ble det tidlig på 90-tallet stilt spørsmål ved om legemiddelreklamen Norge hadde kommet ut av kontroll (3). I 1994 ble det derfor med hjemmel i lov om legemidler fastsatt nye forskrifter om reklame for legemidler (4). Disse forskriftene bygger på og er i overensstemmelse med EUs regler i henhold til EØS-avtalen (Rådsdirektiv 92/98/EØS). Et utdrag av forskriftene gjengis i tabell 1. Statens legemiddelkontroll ble gitt myndighet til å overvåke reklamen og i henhold til en samarbeidsavtale mellom Statens legemiddelkontroll og Rådet for vurdering av legemiddelinformasjon er det sistnevnte som fører tilsyn med legemiddelinformasjonen. Rådet er opprettet av Legemiddelindustriforeningen og to av rådets seks medlemmer er oppnevnt av Legeforeningen. Legemiddelprodusentene er forpliktet til å følge rådets regler (5) som er en utdypning av forskriftene om reklame for legemidler (4).

Tabell 1
Utdrag fra § 3 og § 7 i forskrift om reklame for legemidler fastsatt ved kgl. res. 25 august 1994 med hjemmel i lov om legemidler (4)

1. Reklame for legemidler skal være nøktern og saklig. Reklamen må ikke gi et misvisende eller overdrevet bilde av et preparats egenskaper eller medisinske verdi.

2. Reklame for reseptpliktige legemidler kan bare rettes til helsepersonell.

3. Reklamen skal være fyllestgjørende og samsvare med den spesielle preparatomtale som er godkjent av Statens legemiddelkontroll.

4. Reklamen skal inneholde opplysninger på følgende punkter:
* Navn på preparat og styrke
* Navn på alle virkestoff skal trykkes med tydelige typer og gis en fremtredende plass
* Navn på innehaver av markedsføringstillatelse og evt. produsent
* Godkjente indikasjoner
* Kontraindikasjoner
* Bivirkninger, forsiktighetsregler og interaksjoner
* Dosering
* Pakningsstørrelse(r)
* Reseptgruppe, forskrivningsregler og utleveringsbestemmelser
* Godkjent utsalgspris per angitt dato og refusjonsbestemmelse

5. Ytterligere dokumentasjon av preparatets egenskaper og virkninger må skje ved henvisning til vitenskapelige arbeider som er tilgjengelig for mottakeren av reklamen f.eks. fagtidsskrifter, oppslagsbøker og publiserte kongressreferater. Tidsskrifter uten faglig kvalitetssikring (referee) aksepteres ikke som vitenskapelig kilde, heller ikke firmainterne forskningsrapporter. Informasjon fra vitenskapelige tidsskrifter skal være nøyaktig gjengitt og ikke trukket lenger enn det originalforfatteren selv gjør.

Også internasjonalt har kontrollen med legemiddelreklamen blitt intensivert i de siste årene. Kontrollen er delvis iverksatt av myndighetene (6) og delvis av legemiddelindustrien selv (7, 8). Til tross for tiltakene har det hele tiden vært en debatt om og kritikk av annonsering av legemidler i medisinske tidsskrifter (9-12).

De fleste leger hevder at annonser spiller en liten rolle når det gjelder å påvirke ens eget forskrivningsmønster (13), men man påvirkes sannsynligvis i større grad enn man tror av reklamen (14). Studier viser at jo mer intensivt et legemiddel annonseres, jo større blir markedsandelen (15), og i jo større grad legen kjenner igjen en bestemt annonse, jo større er sannsynligheten for at han skriver ut det legemidlet som det annonseres for (16). Det er derfor ikke overraskende at legemiddelprodusentene årlig bruker store summer på annonser. Med tanke på det stadig økende antallet legemidler som godkjennes er det heller ikke overraskende at annonsørene i mange tilfeller ikke holder seg innenfor de regler og forskrifter som finnes (8, 17, 18).

For å undersøke disse forholdene i Norge, ble annonsene for selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) i Tidsskriftet og i bladet Legemidler og samfunn gjennomgått. Legemiddelgruppen SSRI ble valgt fordi mange nye preparater har blitt lansert de siste årene, noe som har ført til en betydelig konkurranse mellom de ulike produsentene.

Materiale og metode
Annonser for de selektive serotoninreopptakshemmerne Cipramil (citalopram), Fevarin (fluvoxamin), Fontex (fluoxetin), Fluoxetin NM Pharma (fluoxetin), Nycoflox (fluoxetin), Seroxat (paroxetin) og Zoloft (sertralin) i Tidsskriftet og i bladet Legemidler og samfunn for årene 1995-1997 ble identifisert og studert. Legemidler og samfunn utgis av et selskap som eies av Legemiddelindustriforeningen. Bladet utkommer ti ganger per år i et opplag på ca. 23.500 og distribueres gratis til leger, tannleger, farmasøyter og til en viss grad annet helsepersonell.

Annonsene ble gransket i henhold til kravene i reklameforskriftene (tab 1) og eventuelle mangler ble registrert. Litteraturhenvisningene i annonsene ble studert og originallitteraturen ble gjennomgått for å undersøke om den aktuelle annonseteksten var i overensstemmelse med kildedata.

Resultater
I alt ble det funnet 29 annonser for SSRI-preparater i Tidsskriftet og like mange i Legemidler og samfunn. Endel av annonsene var identiske eller tilnærmet identiske, slik at antallet forskjellige annonser var 15 i Tidsskriftet, ti i Legemidler og samfunn og 18 totalt.

I annonsene var det tilsammen 38 ulike litteraturhenvisninger, hvorav 30 var til tidsskriftartikler og 8 til andre kilder (tab 2). Av tidsskriftartiklene var 15 (50%) originalstudier, åtte (27%) var hentet fra såkalte supplement som vanligvis er uten faglig kvalitetssikring (referee-granskning), mens sju (23%) var oversiktsartikler (tab 2).

Tabell 2
Referanser brukt i annonser for selektive serotoninopptakshemmere.
Det totale antallet referanser var 38

Litteraturreferansene
Større eller mindre feil eller mangler ble funnet i 11 av de i alt 30 tidsskrifthenvisningene (37%) (tab 3). I seks av tilfellene (16%) var manglene så store at bestillingen ikke kunne effektueres av sykehusbiblioteket. Mange av referansene var vanskelig tilgjengelige (tab 4).

Tabell 3
Feil og mangler i henvisningene til tidsskriftartiklene.
I alt ble det funnet feil eller mangler i 11 av 30 referanser (37 %)

Tabell 4
Tilgjengeligheten av de tidsskriftartiklene som det ble henvist til i annonsene

Opplysninger om de referansene som i første omgang ikke kunne skaffes via biblioteket ble sammenholdt med opplysninger fra databasene Medline og Embase og med egen litteratur på området. Ytterligere fem referanser kunne da identifiseres og bestilles via biblioteket. De siste seks referansene måtte skaffes via produsenten. Fra samtlige legemiddelfirmaer ble denne litteraturen tilsendt på mindre enn to uker. I to av tilfellene kunne imidlertid heller ikke firmaet med sikkerhet si hvilken referanse det var henvist til, og de sendte derfor med flere alternative artikler.

Annonsetekstenes etterrettelighet
I følge reklameforskriftene (4) skal reklamen inneholde en rekke opplysninger som stort sett svarer til Felleskatalog-teksten (tab 1, punkt 4). Hele 16 av de 18 annonsene (89%) manglet reseptgruppe og 15 annonser (83%) manglet dato for gjeldende utsalgspris. Det var imidlertid bare i en annonse (19) at større deler av Felleskatalog-informasjonen (kontraindikasjoner, bivirkninger, forsiktighetsregler m.m.) var utelatt.

I følge reklameforskriftene (4) skal preparatinformasjon som det ikke er dekning for i Felleskatalog-teksten følges av en henvisning til vitenskapelige arbeider. Denne informasjonen skal være nøyaktig gjengitt og ikke være trukket lenger enn det originalforfatteren gjør (tab 1, punkt 5). I annonsene ble det i alt funnet 56 slike påstander. Av disse var det 24 påstander i annonser for Fontex, 18 i annonser for Seroxat, fem i annonser for Cipramil, fem i annonser for Zoloft og fire i annonser for Fevarin. For 18 av påstandene (33%) kunne det settes spørsmålstegn ved om de var i overensstemmelse med forskriftene. Disse påstandene presenteres i tabell 5 (19-45).

Tabell 5
Påstander som det kan settes spørsmålstegn ved når det gjelder om de er i overensstemmelse med forskriftene for legemiddelreklame

Påstanden mangler referanse
* Det raske terapisvaret ….. (annonse for Fontex) (19)
* Lik dose for voksne og eldre (annonse for Fevarin) (20)
* Effektiv og enkel depresjonsbehandling (annonse for Zoloft) (21)
* Bred effekt (annonse for Seroxat) (22)

Påstanden er uriktig
* Få interaksjoner (annonse for Seroxat) (23). I annonsen fra 1995 henvises til en referanse fra 1991 (24). I mellomtiden ble det publisert artikler som dokumenterte en rekke viktige interaksjoner (for en oversikt, se (25, 26)).
* 85% av de pasientene som hadde blitt langtidsbehandlet med Seroxat forble symptomfrie etter seponering (annonse for Seroxat på indikasjonen panikklidelse) (27). I referansen står det at etter et års behandling var 85% av pasientene som fikk Seroxat symptomfrie, definert som fravær av panikkanfall de siste tre ukene før seponering (28).

Påstanden er unøyaktig/ufullstendig gjengitt i forhold til referansen
* I en sammenliknende studie (…….) var andelen avbrutt behandling som skyldes bivirkninger tre ganger høyere for Cipramil enn for Fontex (annonse for Fontex) (29). I referansen fremgår det at var 6% i citalopramgruppen og 2% i fluoxetingruppen som avbrøt studien pga. bivirkninger (30). Denne forskjellen var imidlertid ikke statistisk signifikant og har dermed ingen interesse.
* 20 mg Fontex er like effektivt som høyere doser (annonse for Fontex) (29). Dette gjelder på indikasjonen depresjon og ikke på indikasjonen bulimi, noe som ikke fremgår av annonsen.
* Pasienter behandlet med Cipramil må i flere tilfeller øke dosen til 40 mg pr dag for å oppnå en effekt signifikant bedre enn placebo (annonse for Fontex) (29). Dette gjelder ifølge de ene referansen (31) bare i gruppen med residiverende depresjoner. I den andre studien som det refereres til (32) har man ikke økt dosen hos et og samme individ, men gitt faste doser.
* Mellom 60 og 75 % av pasienter med tvangslidelser kan behandles effektivt med Seroxat (annonse for Seroxat på indikasjonen tvangslidelse) (33). I studien som det refereres til (34) var det bare 55% som hadde effekt av paroxetin.
* Seroxat virker godt som et ledd i langtidsbehandling (annonse for Seroxat på indikasjonen tvangslidelse) (33). I studien som det refereres til (34) ble paroxetin gitt i 12 uker. Dette kan neppe klassifiseres som langtidsbehandling når det gjelder en lidelse som har et kronisk forløp.

Påstanden er sannsynligvis korrekt, men har ikke dekning i referansen
* Verdens mest dokumenterte SSRI (annonse for Fontex og for Fluoxetin NM Pharma) (35, 36). Referansen er en oversiktsartikkel på 28 sider med 109 referanser der det ikke beskrives noe om dokumentasjonen i forhold til andre SSRI-preparater (37).
* Imidlertid blir eventuelle bivirkninger mer plagsomme når dosen økes (annonse for Fontex) (29). I referansen (38) er det forskrivningsmønsteret av SSRI som er studert, ikke bivirkningsforekomsten.
* Enkel d
osering (annonse for Seroxat) (39). Det eneste som står i referansen (40) er at dosen varierer mellom 20 og 50 mg/d, for øvrig finnes ingen doseringsanvisninger.
* Lavt interaksjonspotensiale (annonse for Cipramil) (41). I annonsen refereres det til en farmakokinetisk studie som viser hvilke leverenzymer som bryter ned citalopram (42) og ikke til noen interaksjonsstudier.

Påstanden har dekning i referansen, men mangler klinisk betydning
* Mest selektivt (annonse for Cipramil) (41). Dette er studert in vitro (43). Det finnes ingen holdepunkter for at det har klinisk betydning.
* Den mest potente SSRI (annonse for Seroxat) (44). Dette er studert in vitro (45). At et legemiddel er mer potent enn et annet betyr bare at man klarer seg med lavere konsentrasjon på virkestedet for å få effekt. Ved å øke konsentrasjonen på virkestedet (f.eks. ved å øke dosen) av det minst potente legemidlet vil effekten bli den samme.
* Lite eller intet potensial til in vitro-hemning av CYP1A2 (annonse for Zoloft) (21). Man kan ikke med sikkerhet overføre resultatene fra studier in vitro til den kliniske situasjonen.Bruk av figurer
Noen av annonsene inneholdt figurer. I en annonse for Fontex (29) presenteres en figur som illustrerer andelen pasienter som avbrøt behandlingen pga. bivirkninger av tre SSRI-preparater. I denne fremkommer det at fluoxetin 20 mg/d gav en seponeringsfrekvens på 8% sammenliknet med 27%, 44% og 40% på paroxetin i doser på henholdsvis 20, 30 og 40 mg/d, og sammenlignet med 11%, 16% og 36% på sertralin i doser på henholdsvis 50, 100 og 200 mg/d. Det som er utelatt i figuren og som man må gå til kilden (46) for å oppdage, er at fluoxetin 40 mg/d gav en seponeringsfrekvens på 12% og at fluoxetin 60 mg/d gav en seponeringsfrekvens på 30%. Det fremkommer heller ikke i figuren at det dreier seg om tre uavhengige studier, siden det refereres til en metaanalyse (46) som i sin tur henviser videre til de tre originalstudiene.

Diskusjon
En svakhet ved denne undersøkelsen er at den kun bygger på en persons tolking av annonseinnholdet og av bakgrunnslitteraturen. Artikkelen gir derfor bare en subjektiv tilnærming til problemet og ikke noe fasitsvar på hva som er rett og galt.

I en amerikansk gjennomgang (17) kom man frem til at 28% av legemiddelannonsene hadde blitt avvist hvis man skulle lagt de samme kvalitetskriteriene som man har for vitenskapelige artikler til grunn for bedømmelsen. I en kanadisk undersøkelse (8) fant man at 24% av utsagnene i annonsene ikke var relevante. Det er således god overensstemmelse mellom disse tallene og resultatet fra den aktuelle undersøkelsen, der det kunne settes anmerkninger ved 33% av påstandene.

Undersøkelsen er ikke gjort for å henge ut SSRI-produsentene spesielt. Det er ingen grunn til å tro at det ikke er lignende tilstander på andre terapiområder (8, 17). Man skal heller ikke tolke tabell 5 dithen at noen firmaer er ‘verre’ enn andre når det gjelder å komme med tvilsomme påstander. Mest sannsynlig domineres tabellen av Fontex og Seroxat fordi det var i annonsene for disse legemidlene at flest påstander var fremsatt. Andelen tvilsomme påstander var omtrent den samme fra firma til firma og varierte mellom 25 og 40%.

Problemområder
Sammenlikninger gjort på grunnlag av data fra ulike studier. I en av annonsene (29) var det en figur som sammenlignet seponeringsfrekvensen på tre preparater på grunnlag av tre ulike studier, én for hvert preparat. En rekke andre faktorer enn legemiddeltypen kan variere fra studie til studie og vil dermed påvirke seponeringsfrekvensen. Eksempler på slike faktorer er kjønnsfordeling, aldersfordeling, sykdommens alvorlighetsgrad og studiens design (inklusjonskriterier, oppfølgingsprosedyrer, behandlingstid, m.m.). Sammenligninger av denne typen bør derfor bare gjøres når data er hentet fra en og samme studie.

Dokumentasjon som ikke har klinisk relevans.
Det ble identifisert flere påstander der den kliniske relevansen ikke er dokumentert. Dette gjelder blant annet påstandene om høy selektivitet og høy potens basert på in vitro-undersøkelser.

Resultatene fra studier av farmakokinetiske legemiddelinteraksjoner in vitro kan heller ikke uten videre overføres til den kliniske situasjonen. Et legemiddel kan ha metabolitter som hemmer nedbrytningen av andre legemidler, noe som vanligvis ikke er undersøkt in vitro. Videre kan en hemming som oppdages in vitro være uten klinisk betydning fordi konsentrasjonene av hemmeren har vært mye høyere enn de konsentrasjonene som oppnås hos menneske.

Bruk av dokumentasjon som ikke har klinisk relevans bør ikke forekomme i legemiddelannonser.

Farmakokinetisk argumentasjon.
Bruk av farmakokinetiske argumenter er ikke uvanlige i legemiddelannonser selv om det bare var et fåtall eksempler på dette i denne gjennomgangen. Uansett hvilke farmakokinetiske egenskaper et legemiddel har, kan dette ha både fordeler og ulemper for pasienten, avhengig av hvilken situasjon legemidlet brukes i. Imidlertid er det som regel bare de positive konsekvensene som fremkommer i annonsen. F.eks. er det, som det hevdes i en annonse, mulig at den lange halveringstiden til fluoxetin (og særlig metabolitten norfluoxetin) kan gi lavere risiko for seponeringsproblemer (47). På den annen side innebærer en lang halveringstid at risikoen for til dels alvorlige interaksjoner er tilstede i lang tid etter seponering (48). Farmakokinetiske egenskaper som fremheves i en annonse bør derfor tolkes med stor skepsis.

Bruk av spontanrapporteringsdata for å sammenligne bivirkningsfrekvens.
I en av annonsene ble spontanrapporteringsdata brukt for å sammenligne forekomsten av seponeringssymptomer (35). Da det alltid er en betydelig underrapportering som varierer fra preparat til preparat når det gjelder slike data, er metoden uegnet for å sammenligne frekvensen av bivirkninger på ulike legemidler.

Selektiv presentasjon av data.
I tabeller og figurer man kan finne eksempler på at data er utelatt for å gjøre sammenligningen best mulig sett fra annonsørens side. I det aktuelle eksempelet der seponeringsfrekvensen på tre SSRI-preparater ble presentert (29), ville figuren gitt et helt annet visuelt inntrykk hvis man også hadde inkludert høyere doser på annonsørens eget preparat. Selektiv presentasjon av data er ikke mulig å oppdage hvis man ikke har tilgang til kilden.

Prissammenlikninger.
Hvis man ser bort fra synonympreparatene Nycoflox og Fluoxetin NM Pharma var det noe overraskende at det bare var i en av annonsene at lav pris ble brukt som et argument (20). Det er vanligvis ikke opplagt hva som er sammenlignbare doser av to preparater med forskjellig virkestoff, og man kan derfor manipulere en prissammenligning slik at den fremstår som mer gunstig enn den er i virkeligheten. Hvis man sammenlikner laveste anbefalte dose kan ett annet legemiddel være billigere enn om man sammenlikner høyeste anbefalte dose, og hvis man sammenlikner minste pakningsstørrelse kan et annet legemiddel være billigere enn om man sammenligner største pakningsstørrelse. Også gjennomsnittlige doser basert på reseptforskrivningsdata kan være villedende hvis det inngår ulike diagnoser i bakgrunnsmaterialet. For eksempel vil et SSRI-preparat som i større utstrekning enn et annet brukes ved tvangssyndrom få en høyere gjennomsnittlig døgndose fordi de dosene som brukes på denne indikasjonen er høyere enn på indikasjonen depresjon. Videre vil gjennomsnittsdosen kunne avhenge av om midlene i hovedsak foreskrives av psykiatere eller av allmennpraktikere.

Valg av referanser.
Litteraturreferansene var stort sett publisert i mindre kjente tidsskrifter som ikke var tilgjengelige på det lokale sykehusbiblioteket med rundt 1000 tidsskrifter i abonnement. Enkelte av referansene var heller ikke tilgjengelige fra fagbiblioteker andre steder i Norden. Imidlert
id var samtlige produsenter raske til å sende den etterspurte litteraturen, noe som reduserer betydningen av at referansene kunne være vanskelig å få tak i via det lokale bibliotek. Generelt var det lettere i få tak i referansene enn det har vært i tilsvarende utenlandske studier (17).

Åtte av referansene (21%) var til artikler publisert i såkalte supplement. Dette er tidsskriftutgaver der artiklene vanligvis ikke er faglig gransket av uavhengige personer, og der legemiddelprodusenten ofte står for finansieringen selv. Det finnes derfor en mulighet for at de metodene som er brukt og de vurderingene som er gjort i denne typen artikler ikke hadde fått passere i tidsskriftartikler som kvalitetsgranskes. I to utenlandske studier fant man at henholdsvis 47% og 46% av referansene var fra kilder uten faglig granskning (8, 49). I reklameforskriftene (4) heter det at tidsskrifter uten faglig kvalitetssikring (referee) ikke aksepteres som vitenskapelig kilde.

Hvordan bedre kvaliteten på annonsene?
Ifølge reklameforskriftene (4) skal legemiddelfirmaene sende kopi av all skriftlig reklame til Statens legemiddelkontroll eller Rådet for vurdering av legemiddelinformasjon. Det vil imidlertid være enormt arbeidskrevende for en nøytral instans å undersøke om påstandene i reklamen er i overensstemmelse med kildedata. I mange tilfeller krever dette dessuten spesialkunnskap på det aktuelle området.

Man bør derfor kunne stille høye etiske krav til firmaene selv når det gjelder innholdet i reklamen. Det burde være obligatorisk at personer med klinisk medisinsk bakgrunn kombinert med forskningserfaring går gjennom reklamen i detalj internt i firmaet før den ble distribuert. Kanskje har markedsføringsavdelingene hittil hatt for stor bestemmelsesrett i forhold til de medisinske avdelingene når det gjelder den endelige utformingen av annonsenes innhold.

I dag er det stort sett konkurrerende legemiddelprodusenter som holder øye med hverandres reklamemateriell og innklager eventuelle overtramp til Rådet for vurdering av legemiddelinformasjon. Klagesakene havner dermed som regel på Rådets bord først etter at reklamen er distribuert. Det er helt umulig for leger i en travel klinisk hverdag å kunne kontrollere alle påstander som presenteres i legemiddelreklamen, og det hadde derfor vært ønskelig at både den interne og den eksterne kontrollen av reklamen ble styrket før den ble distribuert. Kanskje ville også en offentliggjøring av Rådets vedtak i Tidsskriftet kunne bidra til et økt kvalitet på annonsene. En slik spalte i Tidsskriftet ville dessuten kunne fungere som en veileder i hvordan man på en kritisk måte tolker legemiddelreklamens innhold.