Spørsmål
En lege har henvendt seg til et apotek med spørsmål om det er fare for interaksjoner mellom warfarin og paracetamol. Farmasøyten har konsultert databasen Micromedex, hvor det står at paracetamol hemmer metabolismen av warfarin og at samtidig bruk derfor kan gi økt blødningstendens.

Farmasøyten har kontaktet RELIS, og ønsker informasjon om denne interaksjonen er klinisk relevant eller kun av teoretisk interesse. l tillegg ønsker han å vite hva apoteket bør anbefale av smertestillende og febernedsettende legemidler til kunder som behandles med warfarin.

Svar

Micromedex database oppgir at samtidig bruk av warfarin og høye doser paracetamol kan gi en økt risiko for blødninger, men at interaksjonen har liten alvorlighetsgrad og at dokumentasjonen er dårlig. Det heter videre at mekanismen for denne interaksjonen kan være hemmet metabolisme av warfarin (1). Tilsvarende opplysninger gis også i Felleskatalogen. Det understrekes at terapikontroller bør skjerpes i slike tilfeller (2a). l Felleskatalogtekstene for Pamol ®, Panodil ®,Paracet ® og Pinex ® står det under interaksjoner at man kan få økt effekt av perorale antikoagulantia ved vedvarende høy dosering av paracetamol. Det opplyses videre at intermitterende behandling eller daglige doser på inntil 1,5-2 g er uten praktisk betydning (2b).

Warfarin metaboliseres i leveren, via cytokrom P-450 enzymsystemet. Metabolismen av paracetamol skjer også via dette enzymsystemet, spesielt ved inntak av større mengder. Paracetamol kan på denne måten hemme metabolismen til warfarin og dermed forårsake økte nivåer av warfarin i blod (3). Effekt av antikoagulantia av typen warfarin, blir vanligvis ikke påvirket eller bare økt i liten grad, av lave og tilfeldige doser paracetamol. En reduksjon av dosen med antikoagulantia kan imidlertid bli nødvendig hos noen pasienter som har et jevnlig inntak av høye doser paracetamol. Hvilke doser paracetamol som kan gi denne effekten er ikke endelig fastlagt. Det virker som en interaksjon blir mer sannsynlig hvis man inntar mer enn 2 g paracetamol per dag i mer enn en uke. l kliniske studier er det observert både økt og ingen forandring i blødningstid ved samtidig bruk av paracetamol og warfarin (4,5). Andre kilder (6,7,8) oppgir også at paracetamol kan gi økt effekt av samtidig warfarinbehandling, uten å oppgi hvor ofte det forekommer eller om det har noen klinisk betydning. Den svenske ‘felleskatalogen’ FASS oppgir at et daglig inntak av 2 g paracetamol vil øke effekten av antikoagulantia, men at det kun er snakk om en marginal påvirkning (9).

Paracetamol anses som sikrere å bruke for pasienter som behandles med antikoagulantia, enn preparater som inneholder acetylsalisylsyre eller ikkesteroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) (4,5).

I en nylig publisert kasus-kontroll studie ble hjemmeboende pasienter som hadde fått antikoagualasjonsbehandling i minimum en måned og som hadde et INR-mål (‘International Normalized Ratio’) på mellom 2,0 og 3,0, fulgt prospektivt i nesten ett år. Pasienter som ved kontroll hadde INR som var større enn 6,0 ble plassert i kasus-gruppen, mens kontrollgruppen ble tilfeldig utvalgt blant pasienter som hadde INR mellom 1,7 og 3,3. INR er en matematisk korreksjon for variasjon i tromboplastin, som benyttes av analyselaboratorier for å bestemme protrombin tid. Desto høyere verdi for INR desto lengre protrombin tid og dermed lengre blødningstid. Risikoen for intrakraniell blødning øker dramatisk ved INR-verdier over 4,0. 1 studien ble det funnet at inntak av paracetamol på en dose-avhengig måte var assosiert med økt sjanse for å ha INR-verdier over 6,0. Inntak av 1,3 g paracetamol eller mer pr. dag i mer enn en uke, ga en odds ratio på 10 (10 ganger større risiko) for å ha INR over 6,0 (95% konfidensintervall; 2,6-37,9), sammenliknet med de som ikke tok paracetamol. Tilsvarende ga inntak av 0,65-1,3 g pr. dag i mer enn en uke en odds ratio på 6,9 (95% konfidensintervall; 2,2-21,9) for å ha en INR på over 6,0. Risikoen sank ytterligere ved inntak av mindre mengder. Det ble i denne studien konkludert med at inntak av paracetamol hos pasienter som behandles med warfarin er en lite kjent årsak til forstyrrelser i antikoagulasjonsbehandling (10).

Konklusjon

Pasienter som behandles med warfarin bør generelt monitoreres nøye og selv være oppmerksom på tegn som kan tyde på forlenget blødningstid, som for eksempel neseblødning, blødning fra tannkjøttet, blåmerker i huden, mørkfarget urin og blod i avføringen.

Inntak av paracetamol, samtidig som man behandles med warfarin, kan resultere i økt antikoagulasjons-effekt. Dette skyldes trolig at paracetamol hemmer levermetabolismen av warfarin, men mekanismen er ikke fullstendig klarlagt.

Hvis pasienter som bruker antikoagulantia har behov for smertestillende og/eller febernedsettende medikamenter tyder de foreliggende opplysninger på at de kan bruke paracetamolpreparater i doser på inntil 2 g daglig i korte perioder. Dersom de har behov for å bruke paracetamolpreparater i lengre tidsrom og i doser på over 2 g daglig, bør de konsultere sin lege og få intensivert terapikontrollen. Eventuelle endringer i antikoagulasjonsresponsen vil da bli avdekket og dosen kan justeres dersom det er nødvendig.