Bivirkningsmeldinger

RELIS og Statens legemiddelverk har mottatt fire bivirkningsmeldinger om svelgevansker (dysfagi) og/eller svelgesmerter (odynofagi) ved bruk av Pradaxa (dabigatran). Alle pasientene var over 70 år. En pasient som brukte dabigatran i flere måneder opplevde økende dysfagi, og etter hvert også problemer med å få i seg mat og påfølgende vekttap. En uke etter seponering var matlysten tilbake. En annen pasient fikk svelgevansker og –smerter få dager etter oppstart med dabigatran, og plagene forsvant etter seponering. Plagene kom tilbake ved forsøk på gjenopptatt behandling med dabigatran om lag en måned senere. Også denne gangen forsvant plagene ved seponering. RELIS har i tillegg mottatt meldinger om andre plager fra øvre gastrointestinal(GI)traktus, som dyspepsi og sårhet/ulcerasjon i munn eller spiserør (1).

Dokumentasjon på svelgevansker/-smerter ved bruk av dabigatran

Pradaxa (dabigatran), en potent direkte trombinhemmer, er en av de nye orale antikoagulasjonsmidlene. GI-bivirkninger som adominal smerte, dyspepsi, dysfagi, gastroøsofagitt og øsofagalt sår er i følge preparatomtalen rapportert med litt ulik hyppighet avhengig av legemiddelstyrke og pasientgruppe (2).

I den store RE-LY studien hvor dabigatran 110 mg x 2 eller 150 mg x 2 ble sammenlignet med warfarin hos pasienter med atrieflimmer ble dyspepsilignende symptomer (inkludert smerte i spiserør eller mage, reflukssymptomer, slimhinneskade og GI-dysmotilitet) rapportert om lag dobbelt så hyppig ved bruk av dabigatran som med warfarin. En grundigere analyse avdekket ingen doserelatert risiko, men kvinner og eldre > 75 år hadde økt risiko. De fleste plagene var milde til moderate; kun 9 % var klassifisert som alvorlige. Fire prosent av de som fikk dabigatran avbrøt behandlingen på grunn av GI-bivirkninger (de fleste i løpet av de første 3 månedene), mot 1,7 % i warfaringruppen (3).

Kasusistikker/kasusserier

Et kongress-abstrakt beskriver en gjennomgang av 20 pasienter under behandling med dabigatran, hvorav 5 rapporterte odynofagi. Endoskopisk undersøkelse ble gjennomført hos 4 pasienter (gjennomsnittsalder 77,5 år), hvorav to hadde lett erosjon/sår med forholdsvis normal omkringliggende slimhinne. De to andre hadde alvorlig øsofagal skade med striktur forenlig med en kjemisk øsofagitt. Dabigatran ble byttet ut med warfarin og pasientene fikk i tillegg behandling med protonpumpehemmer. Dette førte til klinisk og endoskopisk bedring. Forfatterne konkluderer med at øsofagal ulcerasjon bør mistenkes hos eldre pasienter på dabigatran som utvikler odynofagi, retrosternal brennende smerte og/eller dysfagi (4).

Det er også publisert flere enkeltkasuistikker på GI-plager ved bruk av dabigatran, hvorav en kasuistikk beskriver en 79 år gammel mann som utviklet odynofagi, retrosternal brennende smerte og dysfagi tre dager etter oppstart med dabigatran 110 mg x 2. Plagene oppsto 10 minutter etter inntak av dabigatran med bare en ½ dl vann (mindre enn det han vanligvis brukte). Endoskopisk undersøkelse vist eksfoliativ øsofagitt og øsofagal ulcerasjon. Dabigatran ble seponert, og pasienten fikk behandling med protonpumpehemmer, hvorpå plagene forsvant i løpet av 1 uke (5). I et annet tilfelle utviklet en 69 år gammel mann alvorlig nekrotisk øsofagal og gastrisk ulcerasjon med symptomdebut (kaffegrutlignende oppkast) bare minutter etter første dabigatrandose. Etter 4 ukers behandling var sårene tilhelet (6). Det er også beskrevet to tilfeller der pasientene, begge menn i 70-årene, fikk retrosternale smerter og dysfagi eller odynofagi om lag 1-2 uker etter oppstart. I det ene tilfellet er det spesifisert at symptomene oppsto umiddelbart etter siste inntak av dabigatran. I begge tilfellene ble øsofagitt påvist, og dabigatran ble seponert. Pasientene fikk protonpumpehemmer, etterfulgt av rekonvalesens i løpet av få dager (7).

Forebyggende tiltak

Flere forfattere spekulerer i om lokal irritasjonen i spiserøret kan skyldes kapslenes innhold av tartarsyre (vinsyre), som er tilsatt for å sikre tilstrekkelig absorpsjon av dabigatran. Råd om forebygging er etter vårt syn ikke tilstrekkelig spesifisert i preparatomtale eller pakningsvedlegg for Pradaxa. Flere andre kilder anbefaler imidlertid følgende tiltak for å unngå at kapselen får forlenget kontakttid med slimhinnen i spiserøret, spesielt hos eldre pasienter (3, 5-7):

• Pasienten bør innta dabigatran med rikelig vann og/eller mat.
• Pasienten bør forbli i oppreist posisjon minst 30 minutter etter inntak. 
• Pasienten bør oppfordres til å kontakte lege ved bivirkninger fra øvre GI-traktus 
• Ved vedvarende eller alvorlige plager bør endoskopiundersøkelse vurderes. 

Vi understreker viktigheten av at mistenkte bivirkninger meldes til RELIS, slik at både produsenten og helsemyndighetene får økt kunnskap om legemidlets bivirkningsprofil, inkludert mulige risikofaktorer.