Spørsmål

Diklofenak er vanlig smertestillende etter tonsillektomi. I hvilken grad øker diklofenak og andre NSAIDs risikoen for postoperativ blødning? Gir COX-2-hemmere mindre blødningsfare?

Svar
Acetylsalisylsyre (ASA) og tradisjonelle ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAIDs) hemmer blodplatefunksjonen ved å hemme enzymet cyklooksygenase 1 (COX-1), som katalyserer dannelsen av det protrombotiske prostaglandinet tromboksan A2 i blodplatene. Mens ASA gir en irreversibel enzymhemming, gir NSAIDs en reversibel hemming som opphører når medikamentet er eliminert fra blodbanen (1).

Selektive hemmere av COX-2-enzymet har liten eller ingen blodplatehemmende funksjon, siden COX-2 ikke finnes uttrykt i blodplater. (1). Graden av selektivitet for COX-2-enzymet varierer imidlertid betydelig mellom COX-2-hemmerne. Rofekoksib (som nå er avregistrert grunnet protrombotiske effekter) utviser høy grad av COX-2-selektivitet, mens celekoksib ikke er mer selektiv for COX-2 enn diklofenak eller meloksikam, som regnes blant de tradisjonelle NSAIDs. Lumirakoksib og etorikoksib er like COX-2-selektive som rofekoksib, mens valdekoksib plasserer seg mellom rofekoksib og celekoksib (2).

Blødning etter tonsillektomi som krever reoperasjon er relativt sjeldent, insidensen oppgis til 1-5,5% (3). Det foreligger tre metaanalyser som har sammenlignet risikoen for dette endepunktet ved NSAID-behandling sammenlignet med annen smertestillende behandling (3-5), hvorav én Cochrane-analyse gjort på barn t.o.m 16 år (5). Andre endepunkter som også er vurdert i én eller flere av analysene er blødning som krevde annen intervensjon enn kirurgi, behov for rehospitalisering pga blødning og grad av perioperativ blødning.

Marret et al. analyserte pasientdata fra sju studier med totalt 505 pasienter, hvorav 262 fikk NSAIDs. 151 av disse fikk ketorolac, 40 fikk ketoprofen og 71 fikk ibuprofen, mens ingen av pasientene fikk diklofenak. Metaanalysen viste signifikant økt risiko for reoperasjon pga blødning med 4,2% i NSAIDs-gruppen mot 0,8% i kontrollgruppen, noe som tilsvarer en oddsratio (OR) på 3,8. Number needed to harm (NNH) var 29, dvs. at av 29 pasienter som fikk behandling med NSAIDs, måtte én ekstra reopereres pga blødning. Konklusjonen i studien er at NSAIDs ikke bør brukes verken i sykehus eller etter utskrivning i forbindelse med tonsillektomi (3). Denne konklusjonen er imidlertid blitt kritisert i ettertid (6,7).

Møiniche et al. sin metaanlyse inkluderte betydelig flere pasienter. Også her fikk en stor andel av pasientene ketorolac, men en god del av studiene benyttet også diklofenak. Av de som fikk NSAIDs postoperativt måtte 15 av 471 pasienter (3,2%) reopereres pga blødning sammenlignet med tre av 475 (0,7%) i kontrollgruppen. Forskjellen var statistisk signifikant, med NNH på 40. Samtidig fant man en betydelig lavere insidens av kvalme og oppkast hos de som fikk NSAIDs sammenlignet med de som fikk opioider. Forskjellen kan skyldes bedre smertelindring og/eller mindre bruk av emetogene opioider. Analysen viste at av 100 pasienter som fikk NSAIDs fremfor opioider, ville 11 bli spart for postoperativ kvalme og oppkast, men to ville til gjengjeld utsettes for reoperasjon grunnet blødning. Konklusjonen var at NSAIDs burde brukes med forsiktighet inntil sikrere data foreligger (4).

En Cochrane-analyse av Cardwell et al. inkluderte til sammen 955 barn t.o.m. 16 års alder. Rundt en tredel deltok i studier hvor man benyttet ketorolac, mens resten av studiene benyttet andre NSAIDs, bl.a ibuprofen og diklofenak. Man fant en OR på 1,46 for blødning som krevde reoperasjon blant barna som fikk NSAIDs sammenlignet med kontrollgruppen. Når studiene som benyttet ketorolac ble analysert separat ble det funnet en OR på 3,12 for blødning, mens studiene som benyttet andre NSAIDs ga en OR på 0,92. Ingen av funnene i studien var statistisk signifikante (5). Forfatterne konkluderer med at resultatene ikke gir grunn til å unnlate å gi NSAIDs i forbindelse med tonsillektomi hos barn.

Selv om det er kjent at COX-2-hemmere gir mindre blodplatehemming enn NSAIDs, er det gjort få kliniske studier av forskjeller i blødning ved bruk av preparatene. En studie av intraoperativt blodtap hos 50 kvinner som gjennomgikk vaginal hysterektomi eller brystkreftkirurgi fant en statistisk signifikant større blødningsmengde hos pasienter som fikk diklofenak enn hos pasienter som fikk rofekoksib (8). Den kliniske signifikansen av funnet er imidlertid usikkert, og man kan ikke ut fra denne studien slutte at andelen som trenger reoperasjon grunnet blødning etter tonsillektomi blir mindre. For å påvise en eventuell forskjell i risiko for reoperasjon pga blødning med statistisk sikkerhet, er det beregnet at man må randomisere minst 2400 tonsillektomerte til behandling med enten et tradisjonelt NSAID eller en COX-2-hemmer (5). Det er lite sannsynlig at en slik studie vil bli gjennomført.

Konklusjon
NSAIDs ser ut til å kunne øke sannsynligheten for reoperasjon grunnet blødning etter tonsillektomi, men konklusjonene i de tre metaanalysene som foreligger spriker. Cochrane-analysen på barn, som er den største og sannsynligvis mest relevante av de tre metaanalysene, fant ingen sammenheng mellom NSAID-bruk og blødning. De ulike konklusjonene kan skyldes at analysene bygger på et heterogent datagrunnlag, bl.a. varierer type NSAID brukt i studiene. Forholdsvis få av studiene har benyttet diklofenak, derfor er overføringsverdien begrenset. Fordelene med bruk av NSAIDs (god postoperativ smertelindring, mindre insidens av kvalme og oppkast) må veies opp mot den mulig økte blødningsfaren.

Ut fra teoretiske betraktninger burde relativt selektive hemmere av COX-2 gi mindre blødningsfare enn uselektive COX-1/COX-2-hemmere. Diklofenak er det mest COX-2-selektive middelet blant tradisjonelle NSAIDs, og synes i så måte å være et fornuftig valg. Begrensede data taler for at rofekoksib, en svært selektiv COX-2-hemmer, gir mindre blødning enn diklofenak. Rofekoksib er imidlertid ikke lenger markedsført. Etorikoksib er like COX-2-selektivt som rofekoksib, og er markedsført i Norge. Celekoksib er ikke vesentlig mer COX-2-selektivt enn diklofenak, og et bytte til celekoksib vil derfor neppe gi betydelig gevinst. COX-2-hemmere assosieres med økt forekomst av alvorlige tromboemboliske hendelser, spesielt hos eldre pasienter med risikofaktorer for hjerte/kar-sykdom. Ved tonsillektomi vil dette oftest ha liten betydning, siden de fleste pasientene er unge uten slike risikofaktorer.