Spørsmål
En farmasøyt spør om det er dokumentasjon på at klozapin (Clozapine®, Leponex®) har effekt ved behandling av bipolare lidelser?

Svar
Klozapin er et dibenzodiazepinderivat med ufullstendig klarlagt virkningsmekanisme. Godkjent indikasjon i Norge er kronisk, behandlingsresistent schizofreni hos pasienter som ikke har respondert tilfredsstillende på behandling med minst to andre nevroleptika (1,2).

RELIS har funnet flere oversiktsartikler som omhandler bruk av klozapin ved stemningslidelser (3-15). Forfatterne konkluderer med at det mangler dobbel blinde studier om bruk av klozapin ved bipolar lidelse, men at de studiene som er gjennomført støtter en sannsynlig effekt.

En metaanalyse inkluderte 30 publiserte studier på klozapin fra 1973-1995. Formålet var å evaluere effekt og tolerabilitet av klozapin ved schizofreni, bipolar lidelse, schizoaffektiv lidelse, depresjon og organiske tilstander med psykotiske eller affektive symptomer (16). Kun 10 av studiene som inkluderte pasienter med bipolar eller schizoaffektiv lidelse inneholdt tilstrekkelig informasjon til å vurdere effekt av klozapin monoterapi eller klozapin i kombinasjon med annen behandling. Totalt var det i disse studiene inkludert 315 pasienter, 94 med bipolarlidele og 221 med schizoaffektiv lidelse. Det ble funnet signifikant bedring hos 71% av pasientene med bipolar lidelse, og hos 70% av pasientene med schizoaffektiv lidelse. Behandlingstiden var fra 49 dager til 4 år. Forfatterne fant at pasienter i manisk eller psykotisk fase av schizoaffektiv- eller bipolar lidelse hadde signifikant større sannsynlighet for å respondere på klozapin enn pasienter med schizofreni eller alvorlig depressiv sykdom (unipolar, bipolar og schizoaffektiv depresjon kombinert).

Metodologiske svakheter ved de inkluderte studiene (retrospektive, ikke blindet eller med uklare eller uspesifiserte seleksjons- eller diagnostiske kriterier), og at få av studiene var designet for å evaluere affektive lidelser, gjør at resultatene må tolkes med forsiktighet.

En åpen prospektiv studie inkluderte 25 akutt maniske pasienter med bipolar lidelse (n=10) eller schizoaffektiv lidelse av bipolar type (n=15) (16). Alle hadde hatt minst en episode med mani siste to år. Det var 11 rapid cyclers, 7 av disse hadde bipolar lidelse og 4 schizoaffektiv lidelse. Litium, antiepileptika og neuroleptika hadde vært ineffektive eller gitt intolerable bivirkninger. Pasientene ble evaluert med ulike verbalinstrumenter (spørreskjema) før en washout periode på minst 7 dager etterfulgt av klozapin monoterapi. Pasientene ble fulgt over 13 uker (3 fullførte ikke) og evaluert på nytt. Det ble målt ulik respons med ulike spørreskjema. Forfatterne fant at pasienter med bipolar lidelse hadde bedre effekt enn dem med schizoaffektiv lidelse, og nonrapid cyclers hadde bedre effekt enn rapid cyclers.

En retrospektiv studie brukte journaldata til 193 pasienter behandlet med klozapin. Pasientene hadde utskrivningsdiagnoser som bipolar lidelse, schizoaffektiv lidelse, unipolar depresjon, schizofreni, eller andre tilstander (17). Pasientene var fulgt i gjennomsnitt 19 måneder med klozapinbehandling. Forfatterne hevder at pasienter med diagnosene bipolar lidelse og schizoaffektiv lidelse hadde signifikant bedre effekt målt med ulike spørreskjema enn de andre. Studien er retrospektiv, basert på lite data, og er etter vårt syn ikke egnet til å vurdere effekt.

En annen studie fulgte 17 pasienter med bipolar eller schizoaffektiv lidelse (bipolar type) i 16 måneder med klozapinbehandling (18). Effekt ble blant annet evaluert ved antall innleggelser før og under klozapinbehandling, antall affektive episoder, og fravær av tilleggsmedikasjon etter utskrivelse. Ved follow-up var det 11 pasienter som fortsatt brukte klozapin monoterapi. Disse hadde ikke vært innlagt eller hatt affektive episoder. Det var totalt 15 pasienter som ble vurdert som responders ved follow-up. Få pasienter og ingen kontrollgruppe gjør at det etter vårt syn er umulig å vurdere en eventuell effekt av klozapin.

En åpen studie over ett år inkluderte 38 pasienter med behandlingsresistent schizoaffektiv- eller bipolar lidelse som ble randomisert til klozapin som tilleggsbehandling (n=19) eller til annen behandling (n=19) (19). Effekt ble evaluert månedlig med spørreskjema. Pasientene som fikk klozapin viste statistisk signifikant bedring i forhold til de som fikk annen behandling. Studiedesignen og det lave antallet inkluderte gjør det vanskelig å vurdere en eventuell effekt av klozapin.

I en åpen naturalistisk studie over ett år ble 41 pasienter med behandlingsrefraktær bipolar- (n=30) eller schizoaffektiv lidelse (n=11) randomisert til klozapinbehandling (eventuelt med tillegg av annet legemiddel) eller annen behandling (alt annet enn klozapin) (20). Effekt ble evaluert månedlig med spørreskjema. Ni av pasientene som fikk annen behandling ble tatt ut av studien før det var gått ett år på grunn av forverring av sykdommen. Forfatterne fant signifikant bedring i gruppen som fikk klozapin innen 6 måneder, og denne effekten holdt seg også over de neste 6 måneder. Dette er også en åpen studie med få inkluderte pasienter som etter vårt syn ikke er egnet til å vurdere effekt.

En naturalistisk studie av 91 pasienter med schizofreni (n=31), schizoaffektiv- (n=26) eller psykotisk bipolar lidelse (n=34) over 24 måneder viste signifikant effekt av klozapinebehandling (21). Forfatterne fant signifikant bedre effekt hos pasientene med schizoaffektiv- og bipolar lidelse sammenlignet med de schizofrene. Den samme metodologiske kritikken gjelder for denne studien som for de andre med tilsvarende design.

Konklusjon

Det er publisert flere studier som antyder effekt av klozapin ved bipolar lidelse. Disse studiene har etter vårt syn vesentlige metodologiske svakheter, og er etter vårt syn lite egnet til å klarlegge en eventuell effekt av klozapin ved bipolar lidelse. Det er nødvendig med prospektive, randomiserte, dobbel blinde studier av god kvalitet for å belyse denne problemstillingen.