Ginkgo biloba-blad (ginkgo) er nevnt i den eldste kinesiske skriften om medisinske urter, skrevet for ca. 5 000 år siden (1) (fig 1). Frø fra ginkgo er blitt brukt i tradisjonell kinesisk medisin mot en rekke tilstander, bl.a. astma, bronkitt og hjerteproblemer. Det er dokumentert at kinesere dyrket ginkgo allerede for 1 000 år siden (2). Dr. Schwabe introduserte ginkgo i Tyskland i 1960-årene, og et ekstrakt av ginkgoblader, EGb 761, ble patentert i 1964 (1, 3). Salg av ginkgoblader er en milliardindustri, og det finnes store kommersielle plantasjer i Frankrike, USA, Japan, Korea og Kina (4).

_{Figur 1  Ginkgo biloba. Istockphoto/Thinkstock}

I Norge finnes det ett produkt med ekstrakt av ginkgoblader som er godkjent av Statens legemiddelverk som tradisjonelt plantebasert legemiddel. Godkjent indikasjon er «tradisjonelt brukt i folkemedisinen for å bedre blodsirkulasjonen ved for eksempel kalde hender og føtter». I Tyskland forskrives standardiserte ginkgoekstrakter, og godkjente indikasjoner er symptomatisk cerebral insuffisiens, claudicatio intermittens, vertigo og tinnitus (1, 3).

Antatt virksomme stoffer i ginkgoekstraktene er flavonglykosider og terpenlaktoner (ginkgolider og bilobalid). Ginkgolider og bilobalid er unike innholdstoffer i ginkgo, mens de andre innholdsstoffene finnes i stor utstrekning i planteriket (4). Det er vist at terpenlaktonene i ginkgo har god biotilgjenglighet hos mennesker, når maksimal plasmakonsentrasjon i løpet av 1 – 2 timer etter inntak og har en halveringstid på 2 – 4 timer (3, 5).

En eventuell virkningsmekanisme er ikke kjent, men det finnes en rekke teorier, blant annet at ginkgo beskytter mot oksidativt stress, hemmer plateaktiverende faktor (PAF), har antiinflammatorisk effekt, påvirker vaskulær glatt muskulatur, hemmer amyloid aggregering og modulerer genekspresjon (6).

Kunnskapsgrunnlag

Det er de siste årene publisert fem Cochrane-rapporter på ginkgo for ulike indikasjoner (4, 7–10) (tab 1). Vi har gjentatt alle søkene i Medline og Embase nøyaktig slik de er beskrevet i oversiktsartiklene. Deretter har vi avgrenset søkene til perioden fra siste søk er gjennomført i de respektive oversiktsartiklene og frem til 16.2. 2011. Vi gjennomgikk trefflister og eventuelt sammendrag hver for oss, og ekskluderte artikler etter de samme kriteriene som i de respektive Cochrane-rapportene. I tilfeller der det var tvil om studier skulle ekskluderes, ble dette vurdert i fellesskap av begge forfatterne. Fire artikler ble inkludert (6, 11–13) (tab 2). Basert på disse artiklene med randomiserte, placebokontrollerte studier presenterer vi her en oppdatering.

1 Dubletter, allerede omtalt i relevant Cochrane -oversiktsartikkel eller ikke-relevant innenfor inklusjonskriteriene i Cochrane-oversiktsartikkel (ikke-randomisert kontrollert studie, ikke-placebokontrollert eller ikke-relevant indikasjon eller pasientpopulasjon)

2 Referanse 6 og 11 er forebygging av hhv. demens og kognitiv svikt i samme pasientpopulasjon (GEM-studien)

Kliniske studier

Tabell 1 gir en oversikt over Cochrane-rapportene og tidligere kjent dokumentasjon for ginkgo.

Kognitiv svikt og demens

Ginkgo Evaluation of Memory Study (GEM) er den største randomiserte, dobbeltblindede, placebokontrollerte studien utført på ginkgo. Studien inkluderte 3 069 personer over 75 år som fikk 120 mg ginkgo (EGb 761) eller placebo to ganger daglig. Gjennomsnittlig oppfølgingstid var 6,1 år. Ginkgo reduserte ikke insidens av demens verken hos dem som i utgangspunktet hadde normal kognisjon (HR 1,12, 95 % KI 0,94 – 1,33; p = 0,21) eller hos dem med mild kognitiv svikt (HR 1,13, 95 % KI 0,85 – 1,50; p = 0,39) (6). Det var heller ingen statistisk signifikante forskjeller i sekundære utfallsmål, som var kognitiv endring, hukommelse, oppmerksomhet, språk, handlekraft eller visuospatiale evner (11).

I en randomisert, dobbeltblindet studie fikk 118 eldre over 85 år enten 80 mg ginkgoekstrakt eller placebo tre ganger daglig over 3,5 år. Ved behandlingsintensjonsanalyse var det ingen forskjell mellom gruppene på progresjon fra normal kognisjon (mentalt intakt) til 0,5 på skalaen Clinical Dementia Rating (lett mentalt redusert), eller forskjell i effekt på hukommelsesskår (12).

En gruppe forskere har sammen med firmaet som produserer EGb 761, publisert resultater fra to studier som skiller seg vesentlig fra de øvrige ved at de gjennomgående taler sterkt i favør av ginkgo (14, 15). Kun pasienter med nevropsykiatriske symptomer på demens ble inkludert. Bakgrunnen var en teori om at disse pasientene har en raskere forverring av demens enn gjennomsnittet og derfor kan ha større utbytte av ginkgo (4). Den eldste studien av Napryeyenko og medarbeidere (14) er vurdert av Cochrane og ble ekskludert fra metaanalysen fordi den ga stor heterogenitet i materialet (4). Den andre studien (n = 410) er nylig publisert og ikke vurdert av Cochrane (15), men store deler av metodebeskrivelsen er identisk (ordrett) med den eldste studien (14). Det er i ettertid også publisert tre artikler på sekundære endepunkter fra disse studiene (16–18). De tre studiene er beheftet med så store metodologiske svakheter ved statistiske analyser og fortolkning av data at vi ikke anser at de tilfører relevant dokumentasjon for effekt av ginkgo mot demens.

Akutt iskemisk slag og claudic
atio intermittens

Sekundære utfallsmål i GEM var blant annet insidens av kardiovaskulære hendelser og slag (13). Det ble totalt registrert 151 tilfeller av slag, og det var ikke statistisk signifikante forskjeller mellom ginkgo- og placebogruppen (n = 3 069). På tilfeller av alvorlig perifer vaskulær sykdom var det signifikant forskjell mellom ginkgo- og placebogruppen (n = 12 versus n = 23, p = 0,04), men antallet er for lavt til å kunne konkludere i hvilken grad ginkgo har en klinisk signifikant effekt på perifer vaskulær sykdom og claudicatio intermittens.

Tinnitus og aldersrelatert makulær degenerasjon

Det er ikke publisert relevante kliniske studier på effekt av ginkgo på tinnitus eller aldersrelatert makulær degenerasjon etter Cochranes oppdatering (tab 1). Cochrane konkluderte med at den begrensede dokumentasjonen som foreligger ikke viste effekt av ginkgo på tinnitus, og at det foreløpig er uvisst om ginkgo kan ha effekt på aldersrelatert makulær degenerasjon. En stor (n = 2 854), randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert studie med aldersrelatert makulær degenerasjon som sekundært utfallsmål (GuidAge) ble avsluttet i 2010, men resultatene er ikke publisert per februar 2012 (19).

Bivirkninger og interaksjoner

Ginkgoblad tolereres vanligvis godt, men lettere mage-/tarmbesvær, hodepine og allergiske hudreaksjoner er rapportert. Det har vært knyttet bekymring til spontane blødninger, fra neseblod til postoperative og intracerebrale blødninger. I de fleste tilfeller (kasuistikker) var andre risikofaktorer for blødning også til stede, og blødningene inntraff etter flere ukers/måneders bruk (4). I studier der ginkgoblad har vært brukt i kun få dager, er det ikke vist effekt på koagulasjonen. I de fleste kliniske studier er det ikke vist økt blødningstendens av ginkgoblad sammenliknet med placebo, og insidensen av bivirkninger har generelt vært tilsvarende som for placebo (4). Som en generell forsiktighetsregel anbefales seponering av ginkgo to uker før elektiv operasjon (20).

Dokumentasjon på interaksjoner med legemidler er begrenset, og det er motstridende data for påvirkning på CYP-systemet og klinisk relevans av mistenkte interaksjoner. I tilgjengelig litteratur advares det generelt mot å kombinere antikoagulantia og ginkgo grunnet bekymring for økt blødningsrisiko. Foreslått mekanisme er fortrengning av plateaktiverende faktor (PAF) (3). Pasienter på warfarin har blitt ekskludert fra de større studiene på ginkgo. GuidAge-studien har inkludert pasienter på antikoagulantia, og vil når resultatene foreligger, kanskje kunne gi svar på om ginkgo interagerer med antikoagulantia (20).

Konklusjon

I henhold til fem Cochrane-oversiktsartikler (ramme 1) foreligger det ingen overbevisende dokumentasjon for at Ginkgo biloba har effekt på de vanligst angitte indikasjonene; kognitiv svikt, demens, akutt iskemisk slag, claudicatio intermittens, tinnitus eller aldersrelatert makulær degenerasjon. Godt gjennomførte kliniske studier publisert etter avsluttede søk i de respektive oversiktsartiklene er bare blitt gjort for kognitiv svikt, demens og akutt iskemisk slag, men disse gir ingen grunn til å endre på konklusjonene. Det er ventet resultater fra enda en stor studie (GuidAge) som vil kunne gi informasjon om Ginkgo bilobas eventuelle effekter på aldersrelatert makulær degenerasjon og eventuelt interaksjonspotensial med warfarin. I placebokontrollerte kliniske studier har rapporterte bivirkninger av Ginkgo biloba ikke vært forskjellig fra placebogruppene. Den teoretiske virkningsmekanismen antyder en mulig økt blødningsrisiko, spesielt i kombinasjon med antikoagulatia, men dette er ikke sikkert dokumentert.