Generell omtale av tramadol
Med bakgrunn i et spørsmål til RELIS (1), har RELIS sett på misbruk, avhengighet og seponeringssymptomer for tramadol og gabapentin/pregabalin. Pregabalin og misbruk ble omtalt i en nettartikkel fra RELIS i januar 2011 (2). Nedenfor omtales tramadol.

Tramadol er godkjent til bruk ved moderate til moderat alvorlige smertetilstander (3). Det er satt på liste (schedule IV) i USA fra august 2014 pga. potensiale for misbruk og avhengighet (4). I Sverige er tramadol klassifisert som et narkotisk stoff (5), i Norge er det i reseptgruppe B (3). Forbruket av tramadol i Norge har vist kraftig økning de senere årene, og det var i 2013 vel 170 000 brukere som løste ut minst en resept. Det er en økning på 57 000 (ca. 50 %) fra 2009 (6).

Tramadol er aktivt i seg selv, men omdannes også til en aktiv metabolitt, O-desmetyltramadol (M1). Begge bindes til my-opioidreseptorer i hjernen, men også til andre opioidreseptorer. Muligens er det først og fremst O-desmetyltramadol som bindes til my-opioidreseptorer (7). Tramadol hemmer også reopptak av serotonin og noradrenalin, slik f.eks. det antidepressive midlet venlafaksin, som det strukturelt ligner på, gjør. Det er antatt at denne effekten bidrar til den smertestillende effekten.

Tramadol metaboliseres i stor grad i lever av CYP2D6, i mindre grad av andre CYP-enzymer. Det betyr at pasienter med mutasjoner i CYP2D6 som endrer enzymets aktivitet vil kunne gi endret effekt av tramadol, f.eks. redusert opioideffekt (men mulige bivirkninger) hvis 2D6 ikke virker optimalt, og økt effekt på opioidreseptorer hvis 2D6 har økt aktivitet (5,8,9).

Tramadol kan gi en rekke bivirkninger fra sentralnervesystemet, inkludert avhengighet. Seponeringssymptomer er omtalt i preparatomtalen og er beskrevet som relatert til tramadols opioidprofil med ”agitasjon, angst, nervøsitet, søvnløshet, hyperkinesi, tremor, gastrointestinale symptomer, samt eventuelt også panikkanfall, alvorlig angst, hallusinasjoner, parestesier, tinnitus og uvanlige CNS-symptomer (forvirring, vrangforestillinger, tap av personlighetsbevissthet, persepsjonsforstyrrelser, paranoia)” (3). Det er imidlertid ikke klart at dette utelukkende skyldes opioideffekten og følgende kan  leses i internasjonale kilder: Et bivirkningsbilde som skyldes stimulering av sentralnervesystemet (nervøsitet, angst, agitasjon, skjelving, spastisitet, eufori, emosjonell labilitet og hallusinasjoner) er rapportert å kunne forekomme hos henholdsvis 7, 11 og 14 % av pasientene, avhengig av behandlingstid (hhv. 7, 30 og 90 dager) (8) (uthevet av RELIS). Det er altså relativt vanlig ved behandlingstid utover 7 dager. Tramadol kan, som sjeldne bivirkninger, også gi ortostatisk hypotensjon, synkope og takykardi (8), hypoglykemi og hyponatremi (10).

Seponeringssymptomer
I likhet med andre legemidler som påvirker reopptak av serotonin, er det risiko for seponeringssymptomer, spesielt om det seponeres brått. Sannsynligvis kan også seponeringssymptomer oppleves under pågående behandling dersom det har skjedd en toleranseutvikling (behov for økt dose) eller tabletten ikke tas til samme tid hver dag; fordi effekten av vanlige tabletter sitter i ganske kort tid (5). Dette er også beskrevet i en RELIS-artikkel (11). Symptomer omfatter både slike som ses ved seponering av opioider (svette, frysninger, smerte, uvelhet og søvnforstyrrelser), og ved seponering av serotonerge legemidler som SSRI og SNRI (uro, angst, hallusinasjoner, panikkanfall, overfølsomhet, parestesier, skjelvinger og muskelkramper).

Forfatterne av en svensk bivirkningsstudie diskuterer hvorfor funn for tramadol er forskjellige fra f.eks. opioider. Én årsak kan være at tramadol har to virkemekanismer som begge kan gi seponeringssymptomer, og at bildet derfor ikke blir det klassiske for hhv. opioider og SSRI/SNRI. Først og fremst er det økt svetting, rastløshet og angst som er typiske symptomer for begge legemiddelgruppene, mens f.eks. parestesier er et typisk tegn ved seponering av serotonerge legemidler (11,12).  For noen pasienter kan seponeringssymptomene være så besværlige at de velger å fortsette med tramadol selv om det ikke er behov for smertelindring lenger. I ett tilfelle fikk en kvinne seponeringssymptomer noen timer etter at hun hadde glemt en dose. Hun fikk angst og kjente seg plaget, følte at nåler ble stukket inn i kroppen, svettet og hadde palpitasjoner. Hun følte det så ubehagelig at hun ville fortsette med tramadol (5).

Serotonergt syndrom
På den annen side kan tramadol i sjeldne tilfeller også gi symptomer på serotonergt syndrom (altså overstimulering) med endringer av mental status, hyperrefleksi, feber og frysninger, skjelvinger, agitasjon, diaforese, kramper og koma. Risiko anses først og fremst å være tilstede dersom det gis sammen med andre serotonerge legemidler, men trolig også dersom tramadol brukes alene, spesielt i høyere doser (10).

Interaksjoner
Tramadol kan øke risiko for bivirkninger/toksisk effekt av andre medisiner som demper sentralnervesystemet. Herunder kan regnes andre opioder, gabapentin, pregabalin, benzodiazepiner og z-hypnotika. RELIS er kjent med at slike kombinasjoner gis i Norge (1).

Avhengighet og misbruk – bivirkningsrapportering
Tramadol har, gjennom sine virkemekanismer på både opioidreseptorer og serotonin og noradrenalin, potensial for å gi psykisk og fysisk avhengighet samt seponeringssymptomer (8). Risiko for fatal overdose foreligger, spesielt om tramadol misbrukes sammen med alkohol eller legemidler med dempende virkning i sentralnervesystemet. Risiko for fysisk avhengighet og toleranse øker med økende varighet av behandling. Dette er muligens ikke så godt kjent. Én årsak til at det ofte er begrenset med informasjon om avhengighet, slik den norske preparatomtalen reflekterer, og misbruk av legemidler generelt, er grov underrapportering av dette som bivirkning, en annen er at det oftest ikke oppdages i tidlige studier (13). Vi må derfor i stor grad basere ny kunnskap på bivirkningsmeldinger i etterkant. Altså eksisterer problemet, men det sendes få bivirkningsrapporter til myndighetene. Dessuten, at det er publisert enkelte tilfeller, betyr ikke at disse tilfellene også er meldt til myndighetene. Myndighetene kan dermed ikke foreta seg noe.

I den norske bivirkningsdatabasen er det per september 2014 16 rapporter der tramadol alene eller i kombinasjon med psykofarmaka er assosiert med symptomer fra CNS, de fleste er tilfeller av avhengighet og/eller seponeringssymptomer. 11 er fra kvinner (14).

Vi har funnet to publikasjoner der data fra spontanrapporterte bivirkninger er presentert (10,12). En svensk gruppe gikk gjennom alle svenske bivirkningsrapporter på tramadol og symptomer på avhengighet frem til 2009 – i alt 104 rapporter. De fant at de vanligst rapporterte symptomene var seponeringssymptomer, misbruk, doseøkning, angst, rastløshet, søvnforstyrrelser, «må ha mer»-følelse, kriblinger, parestesier, frysninger, uvelhet, økt svetting og muskelsmerter. I de svenske bivirkningsrapportene fant de at pasientene hadde tatt større doser enn det legen hadde forskrevet. Tjäderborn og medarbeidere berører også problemet med underrapportering, f.eks. sto én lege i Sverige for 40 % av rapportene (12).

En fransk gruppe har sett på franske rapporter der tramadol var mistenkt klassifisert som alvorlige i 2010-2011 herav 61 fra sentralnervesystemet og 57 psykiatriske, hvorav 5 var klassifisert som serotonergt syndrom (10).

Konklusjon
Tramadol er et moderat smertestillende middel med opioide egenskaper, men som også hemmer reopptak av serotonin- og noradrenalin. Dermed har det potensiale for å gi toleranseutvikling, avhengighet, misbruk og to ulike seponeringsreaksjoner som kan bidra til å vanskeliggjøre diagnosen. Risiko øker betydelig ved bruk utover en ukes tid. Seponeringssymptomer kan oppstå også under bruk pga. tramadols korte halveringstid og toleranseutvikling. Avhengig av hvor lenge det er brukt, kan det være vanskelig for enkelte pasienter å slutte. Forskrivere oppfordres til å være oppmerksom på disse alvorlige problemene med tramadol og til å melde bivirkninger slik at vi kan få et bedre grunnlag til å vurdere risikoprofil og risikogrupper.