BUDSKAP

• Det kan være klinisk relevante inter­­ak­sjoner også for lokalt virkende preparater.
• Glukokortikoidenes farmakokinetikk er dårlig kartlagt.
• Preparatomtaler har store mangler.
• Det kan være nødvendig med flere kilder for å skaffe informasjon om interaksjoner.

SPØRSMÅL

En lege skrev resept på Avamys® nesespray (flutikason) til en pasient som bruker Reyataz® (atazanavir), men fikk tilbakemelding fra apoteket om interaksjon mellom disse medikamentene. Legen har spurt RELIS om dette virkelig er tilfelle.

SVAR

Reyataz® inneholder proteasehemmer­­en atazanavir. Interaksjon mellom ­flutikason og atazanavir er ikke nevnt i den ­nasjonale interaksjonsdatabasen (1). Imidlertid ­kommer det opp en klinisk relevant ­interaksjon mellom flutikason og ritonavir, en annen proteasehemmer. ­Ritonavir ­brukes ofte for å «booste» ­effekten av andre protease­hemmere, inkludert ­atazanavir. I den europeiske preparat­omtalen til ­Reyataz® står det under punkt 4.4: «Samtidig bruk av Reyataz/ritonavir (altså kombinasjonen) og flutikason eller andre glukokortikoider som metaboliseres av CYP3A4 anbefales ikke med mindre den potensielle fordelen av slik behandling oppveier risikoen for systemiske kortiko­steroideffekter, inkludert Cushings syndrom og binyrebarksup­presjon» (2). Interaksjonspotensial mellom gluko­kortikoider og proteasehemmere er også beskrevet i Stockleys interaksjons­database (3). I alle kasuistikker den refererer til viser det seg at dette gjelder kun dersom protease­hemmeren ritonavir gis alene eller gis som «booster» i kombinasjon med andre ­proteasehemmere, som atazanavir.

Mekanisme

Ritonavir er en sterk hemmer av CYP3A4 (2, 4). Atazanavir metaboliseres over CYP3A4 og er en kompetitiv hemmer (4, norsk preparatomtale ikke tilgjengelig). Den er imidlertid ikke en så sterk ­hemmer som ritonavir, og interaksjoner med ­ritonavir vil derfor dominere (4). Atazanavirs ­interaksjonspotensial er undersøkt etter markedsføring ved at produsenten har gjort en litteraturgjennomgang for enkelte substanser som er substrater for CYP3A4 (5). Det har ført til at visse ­kombinasjoner er kontraindisert, men listen er ikke ­uttømmende, og det er uklart for oss om atazanavir i disse rapportene ble gitt alene eller i kombinasjon med ritonavir (4). Risiko for interaksjon av klinisk betydning med lokalt virkende ­glukokortikoider er ­dermed ukjent. Så langt kan det synes som om denne ­interaksjonen ikke er like relevant for ­atazanavir (Reyataz) som for ritonavir, men dersom en pasient også bruker ritonavir for å «booste» ­effekten av atazanavir, vil interaksjonen ha klinisk betydning (3).

Farmakokinetikken for glukokortikoider er dårlig kartlagt. Visse glukokortikoider metaboliseres imidlertid over CYP3A4, og i studier og kasuistikker er det vist at ­serumkonsentrasjonen av disse glukokortikoidene (flutikason, budesonid, triamcinolon), også om de gis lokalt, kan stige flere hundre ganger om de gis samtidig med ritonavir eller atazanavir + ritonavir (1, 2). Dermed kan selv en i utgangspunktet lav serumkonsentrasjon, som etter bruk av et lokalt virkende glukokortikoid, stige til klinisk relevant nivå. Det er da også vist at pasienter har fått Cushings syndrom, og det er målt nedsatt plasmakortisol­konsentrasjon (2). Preparatomtalen for Avamys® nesespray advarer mot samtidig bruk av ritonavir (6).

Dokumentasjon

Mest dokumentasjon for interaksjon med glukokortikoider foreligger for ritonavir, men det er også gitt andre protease­hemmere med ritonavir som «booster». I kasuistikkene har pasientene utviklet ­Cushings syndrom etter to uker til fem måneder når de har brukt flutikason til inhalasjon eller intranasalt (3).

I en overkrysningsstudie på 18 friske frivillige ble flutikason nesespray 200 mcg gitt daglig i sju dager. Referansen er data fra firma (GSK) og ikke tilgjengelig, men referert i andre kilder. Hos de fleste var det ikke målbar serumkonsentrasjon. Der den var målbar, var gjennomsnittlig maks serumkonsentrasjon 11.9 picogram/ml. Etter å ha lagt til ritonavir 100 mg x 2 i sju dager, økte plasmakonsentrasjonen til 318 picogram/ml og AUC økte cirka 370 ­ganger. Serumkortisol gikk ned med 86 % (3).

Klinisk relevans

Interaksjonen mellom de lokalt virkende ­glukokortikoidene budesonid, flutikason og triamcinolon og proteasehemmeren ­ritonavir må sies å være godt dokumentert og ha klinisk betydning. Insidens er ikke kjent, men pasienter som bruker denne kombinasjonen over tid må følges nøye for tegn på glukokortikoid overdose. Det kan ta måneder før symptomer manifesteres. Det er foreslått at pasientene heller bør bruke et annet glukokortikoid, for eksempel ­beklometason, som ikke er et substrat for CYP3A4 eller velge det preparatet ­(dersom det er alternativer tilgjengelig) som har vist lavest systemisk tilgjengelighet og da i lavest mulig ­effektive dose (2). ­Beklometason nasal er ikke lenger markedsført i Norge. Et ­alternativ kan være mometasonfuroat (Nasonex®). Det har ingen kjente interaksjoner (3), men vi har ikke funnet god informasjon om levermetabolismen og må derfor ta et forbehold om mangel på ­dokumentasjon (7).

Dersom kombinasjonen bare skal brukes over et kortere tidsrom, for eksempel en til to uker, anses imidlertid klinisk relevans å være begrenset og lokalbehandling uansett valg av glukokortikoid kan brukes.

KONKLUSJON

Kombinasjonen flutikason nasal og ritonavir gir en klinisk relevant interaksjon med kraftig stigning i systemisk eksponering for lokalt applisert flutikason. Dette gjelder også for kombinasjonsbehandling med ritonavir og andre proteasehemmere, som atazanavir. Kombinasjonen flutikason og atazanavir alene er ikke undersøkt, og klinisk relevans er derfor ukjent, men kan ikke utelukkes. Til langtidsbehandling med glukokortikoid intranasalt kan ­beklometason og mometason være foretrukne alternativ, ved bruk i et par uker kan også andre glukokortikoider brukes. Uansett må ­pasienten observeres for tegn på systemiske kortikosteroideffekter.