SPØRSMÅL

En pasient som startet med warfarin etter å ha fått lungeemboli etter en lengre flyreise, valgte å seponere medikamentet på grunn av plagsomme bivirkninger. Pasienten fikk en ny episode med lungeemboli ved en senere lengre flyreise. Det er fortsatt ønskelig med blodfortynnende behandling, og spørsmålet er hvilke alternativer man har dokumentasjon for.

SVAR

Hvis man legger til grunn at pasienten er utredet for sin tromboserisiko uten at man har funnet noen predisponerende årsak, så bør man ta stilling til om antikoagulasjon er nødvendig. For den enkelte pasient vil det være en usikker avveining mellom risikoen for venetrombose om man ikke velger antikoagulasjon og risikoen for en alvorlig blødning om man velger antikoagulasjon. Nåværende evidens er ikke tilstrekkelig til å anbefale et validert verktøy for å balansere risikoen og fordelene (1).

Lange flyturer øker risikoen for venøs tromboembolisk sykdom (VTE) to til fire ganger, og risikoen er til stede to til åtte uker etter reisen. Risikoen øker ytterligere om man har hatt VTE tidligere, og enda mer om man har flere risikofaktorer (nylig kirurgi, økende alder, overvekt, malignitet, hjertesvikt, arvelig trombofili). Pasienter som har hatt to eller flere episoder med akutt lungeemboli, anbefales antikoagulasjon (fortrinnsvis warfarin) i minst tre måneder. For pasienter med lav eller moderat blødningsrisiko, anbefales livslang behandling (2).

Bakgrunnen for den økte risikoen man ser ved flyreiser tror man kan være faktorer som immobilitet/venøs stase, dehydrering og hypobar hypoksi. Retningslinjer fra British Commitee for Standards in Hematology anbefaler støttestrømper til pasienter med høy tromboserisiko som skal ut på lengre enn tre timers reise. I tillegg bør en profylaktisk dose av lavmolekylært heparin noen timer før avreise vurderes. Det er lite evidens for at acetylsalisylsyre eller andre platehemmere (for eksempel klopidogrel) har signifikant effekt når det gjelder forebygging av VTE både generelt og ved flyreiser (3).

Vitamin K-antagonisten warfarin er standard behandling ved langtids tromboseprofylakse. I Norge er i tillegg Xa-hemmerne apiksaban (Eliquis) og rivaroksaban (Xarelto) og den direkte trombinhemmeren dabigatran (Pradaxa) tilgjengelige preparater til peroral behandling, men foreløpig har kun rivaroksaban godkjenning ved aktuell indikasjon (4). En dobbeltblind, randomisert studie som sammenliknet apiksaban med enoksaparin som tromboseprofylakse etter kneprotese-operasjon, viste noe dårligere effekt av apiksaban, men mindre blødningsfare. Andre studier (fase II- og fase III) har vist bedre effekt av apiksaban enn både enoksaparin og warfarin (5).

En studie randomiserte 4832 pasienter med akutt lungeemboli til å motta enten rivaroksaban eller enoksaparin+warfarin. Man fant ingen forskjell i effekt i å forebygge residiverende VTE. Det var færre alvorlige blødninger i rivaroksaban-gruppen. Studien hadde en åpen design, og man bør avvente bruk av medikamentet ved akutt lungeemboli til dette er klarlagt nærmere. Det finnes foreløpig ikke antidot for rivaroksaban, men halveringstiden er relativt kort (5 til 9 timer). Kort halveringstid kan medføre underbehandling ved dårlig etterlevelse (2, 5).

RE-COVER studien var en randomisert, dobbelt-blind studie med 2539 pasienter med akutt VTE. Den sammenliknet seks måneders behandling med dabigatran med warfarin etter parenteral antikoagulasjon og endepunktene var symptomatisk og objektivt verifisert VTE og død. Resultatene var 2,4 % i dabigatran-gruppen og 2.1 % i warfarin-gruppen. Alvorlige blødninger forekom i 1,6 % i den dabigatran-gruppen og 1,9 % i warfarin-gruppen (5).

Ved bruk av dabigatran måler man ikke hvor god antikoagulasjonen er, og det finnes ikke antidot i tilfelle alvorlig blødning. Halveringstiden er relativt kort (12-14 timer). Kort halveringstid kan medføre underbehandling ved dårlig etterlevelse. Rapportering av en god del dødsfall ved bruk av dette medikamentet (542 i USA i 2011), og usikkerheten rundt dosering til eldre pasienter med nyresykdom og lav kroppsvekt, samt mulig økt risiko for hjerteinfarkt sammenliknet med warfarin, gjør at man foreløpig er avventende med å utvide indikasjonslisten (5, 6). Kunnskap om dagibatran til pasienter med lungeemboli er begrenset, og man bør avvente bruk av preparatet til denne indikasjonen før det foreligger mer studier på området (2).

De nye antikoagulasjonspreparatene bør foreløpig forbeholdes pasienter som har uforklarlige svingninger i INR (ikke på grunn av etterlevelse), på grunn av uunngåelige interaksjoner ved hyppig bruk av antibiotika eller andre medikamenter eller har uakseptable bivirkninger av warfarin (5).

KONKLUSJON

Det er kun rivaroksaban 15 og 20 mg som har godkjent indikasjon i langtidsprofylakse av venøs tromboembolisk sykdom, som alternativ til warfarin. Det er foreløpig ikke forhåndsgodkjent refusjon ved denne indikasjonen. Det finnes noe dokumentasjon for at både faktor Xa-hemmere og direkte trombinhemmere har like god effekt og kanskje noe mindre blødningsfare sammenliknet med standard behandling. De nye antikoagulasjonspreparatene har standardisert dosering, men på grunn av manglende monitoreringsmulighet, er man avhengig av god etterlevelse for å oppnå tilstrekkelig antikoagulasjon. Det finnes per i dag ikke tilgjengelig antidot for noen av de nye legemidlene. Den aktuelle pasienten har sannsynligvis en lav risiko for nye residiv hvis immobilisering unngås over lengre tid, og lavmolekylært heparin kan være tilstrekkelig i slike tilfeller. Hvis det etter en diskusjon med pasienten likevel ønskes antikoagulasjon, finnes det altså medikamenter som man kan søke om individuell refusjon for.