Nyrene spiller en viktig rolle i eliminasjonen av mange legemidler. Nedsatt nyrefunksjon kan medføre nedsatt utskillelse av for eksempel opioider, med fare for overdose som resultat. En del legemidler kan gi varig eller midlertidig nedsettelse av nyrefunksjonen. Dette gjelder for eksempel NSAIDs. Valg av smertestillende middel og fastsetting av dose kan derfor være en utfordring hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Vi ser her på valg av legemidler mot akutte smerter hos denne pasientergruppen.

 

Nyrefunksjon

Serumkreatinin er et relativt grovt mål på nyrefunksjon (1). Det mest nøyaktige målet på nyrefunksjon er glomerulær filtrasjonsrate (GFR). Å måle denne direkte er tidkrevende og vanskelig, så vanligvis estimeres GFR ut fra serumkreatinin. Dette estimatet er vanligvis tilstrekkelig nøyaktig til klinisk bruk. For unge, friske personer er normalt GFR i området 120-130 ml/min. GFR faller vanligvis med stigende alder, et gjennomsnittlig fall på 0,75 ml/min per år er oppgitt i en kilde. Det refereres også til en studie der 38% av deltagerne over 70 år (uten diabetes eller hypertensjon) hadde en estimert GFR<60 ml/min (2). I Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell angis en årlig reduksjon i nyrefunksjon på 1% fra ung voksen alder, og at de fleste personer over 85 år har moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon (3). Nyrefunksjonen bør på bakgrunn av dette alltid hensyntas ved behandling av eldre personer.

Nedsatt nyrefunksjon graderes ofte etter definisjoner fra National Kidney Foundation i USA. Her graderes nyresykdom i fem stadier ut fra GFR og eventuelle tegn på nyreskade, som for eksempel proteinuri. Graderingen er som følger (4):

Stadium	Gradering	Glomerulær filtrasjonsrate (ml/min)
1	Nyreskade	>90 + skade
2	Lett redusert nyrefunksjon	60-90 + skade
3	Moderat nedsatt nyrefunksjon	30-60 ± skade
4	Alvorlig nedsatt nyrefunksjon	15-30 ± skade
5	Terminal nyresvikt	<15 ± skade

 

Valg av analgetika

Ved behandling av akutte smerter benyttes vanligvis følgende legemiddelgrupper: Ikke-opioide analgetika (paracetamol), opioider og ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAIDs). En lang rekke andre legemidler benyttes ved ulike typer kroniske smerter, men disse omtales ikke her. Det kan være vanskelig å finne entydige doseanbefalinger ved ulik grad av nedsatt nyrefunksjon. Ulike kilder bruker gjerne forskjellig gradering av nyrefunksjonen, og det er delvis overlapping mellom disse. Anbefalingene er heller ikke alltid sammenfallende. Vi har her brukt tre hovedkilder til å finne doseringsanbefalinger, og under hver av legemidlene er anbefalingene oppsummert. Disse er den godkjente norske preparatomtalen (SPC) (5), The Renal Drug Handbook (6) og Lexicomp (7).

 

Paracetamol

Paracetamol elimineres via renal ekskresjon, hovedsakelig som glukuronid- og sulfatkonjugater. Mindre enn 5% utskilles uforandret. Halveringstiden er 2-3 timer, med en moderat økning ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon (7). Preparatomtalene (SPC) til legemidler med innhold av paracetamol angir at det ikke kan utelukkes nyreskade ved bruk av paracetamol. Det anbefales dosejustering ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon, men dersom forhåndsregler tas er paracetamol ansett som trygt å bruke ved nedsatt nyrefunksjon og til dialysepasienter (5-7).

The Renal Handbook (6):

 

GFR	20-50 ml/min	10-20 ml/min	<10 ml/min	Dialyse
Dose- anbefaling	Normal dose	Normal dose	500-1000 mg hver 6-8. time	Avhengig av dialysetype

Lexicomp (7):

GFR	10-50 ml/min	<10 ml/min	Dialyse
Doseanbefaling	Gis hver 6. time	Gis hver 8. time	Avhengig av dialysetype

 

Opioider

Opioider elimineres i hovedsak via renal ekskresjon, enten direkte eller som metabolitter. De påvirker ikke nyrefunksjonen, men fordi de i større eller mindre grad utskilles renalt, må nyrefunksjonen hensyntas for å unngå overdosering og potensiell forgiftning. Som hovedregel anbefales det å starte med lavest mulig dose, og titrere opp etter effekt og bivirkninger. Felles for alle doseanbefalingene som er gitt her er at de gjelder startdoser til opioid-naive pasienter. Opioider doseres individuelt, og dosen må uansett bestemmes etter en nøye klinisk vurdering. Dosen kan justeres etter effekt og toleranse.

Morfin elimineres ved glukuronidering til morfin-3-glukuronid og morfin-6-glukuronid. Sistnevnte er en aktiv metabolitt med høyere analgetisk aktivitet enn morfin selv. Nedsatt utskillelse via nyrene vil kunne gi akkumulering av den aktive metabolitten, med mulig overdose som resultat (6, 7). Da morfin har en halveringstid på 2-4 timer og en svært aktiv metabolitt som skilles ut renalt, vil akkumulering av metabolitten kunne gi overdosesymptomer flere timer etter at siste dose er gitt, en kilde angir mer enn 24 timer hos pasienter med nyresvikt (8). Ved bruk av tabletter, og da spesielt depotformuleringer, vil overdosesymptomer kunne oppstå enda senere. Det er derfor svært viktig at morfinbruk til pasienter med nedsatt nyrefunksjon overvåkes nøye og også en tid etter at siste dose er gitt. SPC for registrerte morfinpreparater i Norge angir at det er behov for nedsatt dose ved nedsatt nyrefunksjon, men angir ingen konkrete doseringsanbefalinger hos disse pasientene (5). Anbefaling fra ulike oppslagsverk er angitt under.

The Renal Handbook (6):

GFR	20-50 ml/min	10-20 ml/min	<10 ml/min	Dialyse
Dose- anbefaling	75% av normal dose	2,5-5 mg og økte doseringsintervall	1,25-2,5 mg og økte doseringsintervall	Avhengig av dialysetype. Dosejustering kreves

Lexicomp (7):

GFR	10-50 ml/min	<10 ml/min	Dialyse
Doseanbefaling	75% av normal dose	50% av normal dose	50-75% av normal dose avhengig av dialysetype

 

Kodein er i seg selv inaktivt, og omdannes i lever til ulike metabolitter, der morfin står for den analgetiske effekten. SPC for kodein angir at omtrent 10% av dosen omdannes til morfin via CYP2D6. En andel av befolkningen er ultrahurtige omdannere via CYP2D6, og disse vil kunne få en betydelig omdanning til morfin raskt. Ved samtidig nedsatt nyrefunksjon kan dette medføre overdose (5). Kodein kan brukes i reduserte doser ved nedsatt nyrefunksjon, men på grunn av usikkerhet rundt metabolisme kan det være hensiktsmessig å velge andre opioider (6 – 8).

The Renal Handbook (6):

GFR	20-50 ml/min	10-20 ml/min	<10 ml/min	Dialyse
Dose- anbefaling	Normal dose	Startdose: 30 mg hver 4. time	Startdose: 30 mg hver 6. time	Startdose: 30 mg hver 4-6. time, avhengig av dialysetype

Lexicomp (7):

GFR	10-50 ml/min	<10 ml/min	Dialyse
Doseanbefaling	75% av normal dose	50% av normal dose	Ikke angitt

 

Oksykodon omdannes via CYP3A4 og CYP2D6 til hovedsakelig inaktive metabolitter (7). Metabolitter og en del uomdannet oksykodon utskilles hovedsakelig via urin, og halveringstiden øker ved nedsatt nyrefunksjon. Oksykodon akkumuleres i mindre grad enn morfin ved nedsatt nyrefunksjon (6). SPC og Lexicomp angir at konsentrasjon i plasma er omtrent 50% høyere enn normalt hos pasienter med GFR<60 ml/min, men angir ikke anbefalt dosereduksjon til pasienter med nedsatt nyrefunksjon (5, 7). The Renal Handbook angir at oksykodon kan doseres som normalt helt ned til GFR=10 ml/min (6). Selv om oksykodon er mindre påvirket av nyrefunksjon enn morfin, bør det brukes med forsiktighet, og nyrefunksjon bør hensyntas i valg av dose.

The Renal Handbook (6):

GFR	20-50 ml/min	10-20 ml/min	<10 ml/min	Dialyse
Dose- anbefaling	Normal dose	Normal dose	Start med lave doser	Ukjent. Start med lave doser

 

Fentanyl omdannes via CYP3A4 til inaktive metabolitter som utskilles renalt sammen med en liten andel uomdannet fentanyl (ulike kilder angir 7-10%) (5, 6, 8). SPC angir ikke behov for dosejustering ved nedsatt nyrefunksjon (5). Lexicomp anbefaler 50% dosereduksjon ved mild til moderat nedsatt nyrefunksjon, og fraråder bruk ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon (7), mens The Renal Handbook angir at nyrefunksjon ikke trenger hensyntas ved bruk under kortvarige kirurgiske prosedyrer. Øvrige doseanbefalinger er gjengitt i tabellen under (6). Fentanyl anbefales i en annen kilde som førstehåndspreparat ved behandling av akutte smerter til pasienter med nedsatt nyrefunksjon (8).

The Renal Handbook (6):

GFR	20-50 ml/min	10-20 ml/min	<10 ml/min	Dialyse
Dose- anbefaling	Normal dose	75% av normal dose	50% av normal dose	Avhengig av dialysetype. 50-75% av normal dose

 

Hydromorfon omdannes hovedsaklig til inaktive metabolitter, men også i en viss grad til den aktive hydromorfon-6-glukuronid. Utskillelsen vil påvirkes av nyrefunksjon, og dosen bør reduseres ved nedsatt nyrefunksjon (6). SPC anbefaler også dosereduksjon, men anbefaler ikke konkrete doser (5). Lexicomp angir at det skal gis 25-50% av normal startdose avhengig av grad av nyrefunksjon, og så titrere dosen etter effekt og bivirkninger (7). Ettersom hydromorfon har hovedsakelig inaktive metabolitter er faren for akkumulasjon noe mindre enn for morfin.

The Renal Handbook (6):

GFR	20-50 ml/min	10-20 ml/min	<10 ml/min	Dialyse
Dose- anbefaling	Normal dose	Start med laveste dose, justeres etter respons	Start med laveste dose, justeres etter respons	Ukjent. Start med laveste dose

 

Tramadol metaboliseres i lever til flere ulike metabolitter som i all hovedsak utskilles via nyrene sammen med uomdannet tramadol. Av metabolittene er kun O-desmetyltramadol farmakologisk aktiv, denne er til gjengjeld 2-4 ganger mer potent enn tramadol (5, 8). Det er vist at nedsatt nyrefunksjon gir økt halveringstid både for tramadol og O-desmetyltramadol, og at dosejustering vil være nødvendig ved betydelig nedsatt nyrefunksjon (6, 7). SPC for tramadol anbefaler dosereduksjon ved å forlenge doseintervallene ved nedsatt nyrefunksjon, og at tramadol ikke bør brukes ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon (5). Lexicomp anbefaler 50-100 mg hver 12. time til pasienter med GFR<30 ml/min, og angir samtidig at depotformuleringer ikke bør brukes til denne pasientgruppen (7).

The Renal Handbook (6):

GFR	20-50 ml/min	10-20 ml/min	<10 ml/min	Dialyse
Dose- anbefaling	Normal dose	Start med 50-100 mg hver 8. time	Start med 50 mg hver 8. time	Start med 50-100 mg hver 8. time, avhengig av dialysetype

 

Buprenorfin metaboliseres via CYP3A4 i lever, og ved glukuronidering. Omtrent 70% utskilles i fæces, og omtrent 30% via nyrene. Halveringstiden endres ikke ved nyresvikt (6). Lexicomp angir at dosering av buprenorfin ved nedsatt nyrefunksjon er dårlig undersøkt, og at det bør doseres med forsiktighet til disse pasientene (7). Murphy trekker i sin gjennomgang frem buprenorfin som et førstehåndspreparat ved akutte smerter til pasienter med nedsatt nyrefunksjon (8).

The Renal Handbook (6):

GFR	20-50 ml/min	10-20 ml/min	<10 ml/min	Dialyse
Dose- anbefaling	Normal dose	Normal dose, men unngå veldig høye doser	50-75% av normal startdose	50-75% av normal startdose

 

Ketobemidon er lite brukt internasjonalt, og det finnes lite informasjon om bruk ved nedsatt nyrefunksjon i databaser og oppslagsverk. SPC anbefaler dosereduksjon ved nedsatt nyrefunksjon, men ikke hvor stor denne dosereduksjonen bør være (5). På bakgrunn av mangelfull dokumentasjon er det vanskelig å anbefale bruk av ketobemidon ved nedsatt nyrefunksjon, særlig hos de med etablert nyresvikt eller på dialyse.

Petidin omdannes i lever til både aktive og inaktive metabolitter som i all hovedsak utskilles renalt. Lang tids bruk eller nedsatt nyrefunksjon kan gi akkumulasjon av den aktive metabolitten norpetidin som har betydelig lengre halveringstid enn petidin (5, 6). SPC for Petidin angir forsiktighet ved nedsatt nyrefunksjon, men opplyser ikke om konkret dosereduksjon (5). Lexicomp anbefaler ikke bruk av petidin ved nedsatt nyrefunksjon (7).

The Renal Handbook (6):

GFR	20-50 ml/min	10-20 ml/min	<10 ml/min	Dialyse
Dose- anbefaling	Normal dose	75% av normal dose, og økt doseringsintervall til hver 6. time	Bør unngås. Eventuelt 50% av normal dose gitt hver 8. time	Bør unngås. Eventuelt 50% av normal dose gitt hver 8. time

 

Ikke-steroide, antiinflammatoriske midler (NSAIDs)

NSAIDs kan gi renal vasokonstriksjon via hemming av prostaglandinsyntesen, noe som vil kunne forverre en allerede nedsatt nyrefunksjon og i enkelte tilfeller også bidra til å utløse nyresvikt hos personer med normal nyrefunksjon. De skillles også i stor grad ut via urin, slik at eliminasjon er langsommere hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Effekten gjelder både ikke-selektive NSAIDs og selektive COX2-hemmere, og disse legemidlene er normalt ikke anbefalt ved nedsatt nyrefunksjon. Påvirkning på nyrene er avhengig av dose og behandlingsvarighet (9). Dehydrering og hypotensjon er også risikofaktorer for negativ påvirkning av nyrefunksjonen, og dersom NSAIDs gis til pasienter med nedsatt nyrefunksjon bør blodtrykk, væskestatus og nyrefunksjon overvåkes (8). Alle NSAIDs på det norske markedet har oppgitt nyresvikt (GFR<30 ml/min) som kontraindikasjon (5). Merk at denne definisjonen på nyresvikt inkluderer alvorlig nedsatt nyrefunksjon i den vanlige graderingen (4).

Det er mangelfull kunnskap om eventuelle forskjeller mellom ulike NSAIDs og påvirkning av nyrefunksjon (8). Enkelte kilder angir at det er en viss forskjell mellom ulike NSAIDs og effekt på nyrefunksjon, og at ibuprofen og sulindak kan være mindre problematisk enn øvrige NSAIDs (9-10). En studie publisert i 1992 beskriver 45 eldre (over 55 år) med nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance <70 ml/min og/eller serumkreatinin >115 mmol/l) som ble gitt naproksen 375 mg tabletter to ganger daglig i to uker. For disse pasientene ble det ikke observert endring av nyrefunksjon (målt som kreatininclearance) (11). Dosen av naproksen i studien var relativt lav, og pasientene hadde en høyere gjenværende nyrefunksjon enn det som er anbefalt nedre grense for bruk av NSAIDs. Studien var finansiert av en produsent av naproksen.

 

KONKLUSJON

Paracetamol kan brukes som normalt til de med lett til moderat nedsatt nyrefunksjon. Ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller nyresvikt bør dosen reduseres, men paracetamol kan benyttes dersom forhåndsregler tas.

Opioider kan brukes hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, men dosen må reduseres avhengig av nyrefunksjon og pasienten følges tett opp. Nedsatt nyrefunksjon gir økt risiko for akkumulering og overdosering for alle opioider. Når det gjelder valg av opioid til denne pasientgruppen er ikke litteraturen entydig i sine anbefalinger. Morfin angis vanligvis å være førstevalg ved sterke smerter, men er samtidig det opioidet som påvirkes mest av nyrefunksjon. Fentanyl, oksykodon, buprenorfin eller hydromorfon kan derfor være rasjonelle valg ved behov for sterke opioider til pasienter med nedsatt nyrefunksjon. De svake opioidene kodein og tramadol kan også brukes, men også disse må brukes med forsiktighet og i reduserte doser ved nedsatt nyrefunksjon.

NSAIDs bør så langt det er mulig unngås til pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Dersom det ikke er mulig å unngå bruk av NSAIDs til denne pasientgruppen, kan det være grunnlag for å velge ibuprofen, naproksen eller sulindak. Dosen bør være så lav som mulig, og gis over så kort tidsrom som mulig. Nyrefunksjonen bør følges opp under behandlingen.