Kort om urtikaria

Det gamle ordtaket sier at «Kjært barn har mange navn», noe som også gjelder for den ikke fullt så kjære og svært plagsomme hudsykdommen urtikaria. I Norge brukes ofte uttrykket elveblest, men også nelleutslett eller nestlefeber er i bruk (1).

Urtikaria er en akutt reaksjon i huden som består av kløende vabler i ulik størrelse og form, med varierende grad av rødhet (2). Hver vable varer sjelden mer enn fire timer, og skal ikke vedvare mer enn 24 timer (med unntak av ved urtikaria vaskulitt). I løpet av livet vil opptil 20 prosent av befolkningen få et akutt utbrudd av urtikaria, i de aller fleste tilfellene i form av ikke-skadelige og selvbegrensende hudreaksjoner.

Mekanismen bak urtikaria antas å være at mastceller i huden frigjør histamin og andre mediatorer (2). Angioødem antas å ha samme mekanisme, men da fra mastceller som ligger dypere i huden, som subkutant vev og slimhinner. Mastcellene må aktiveres for å frigjøre histamin, og dette kan skje via flere mekanismer, inkludert immunologiske eller fysikalske.

Urtikaria deles inn i akutt og kronisk tilstand, hvor akutt reaksjon defineres som kortere forløp enn seks uker (2, 3). Akutte episoder med urtikaria varer vanligvis 1–3 døgn, og har oftere samtidig angioødem enn kronisk urtikaria. Hovedfokuset ved akutte reaksjoner er å behandle urtikaria med eller uten angioødem, og forsøke å finne utløsende mekanisme. Hos yngre barn er det for eksempel sett at opptil 80 prosent av akutt urtikaria skyldes infeksjoner (4).

Kronisk urtikaria

I denne artikkelen er fokuset på kronisk urtikaria, som kan defineres som daglige eller residiverende utbrudd over mer enn seks uker (2). Kronisk urtikaria kan videre deles inn i «induserbar» og «spontan». Med induserbar menes urtikaria som kan utløses av ekstern fysisk stimuli som for eksempel kulde, varme, trykk, vibrasjoner og sollys (5).

I mer enn 90 prosent av tilfellene av kronisk urtikaria er det ikke mulig å påvise noen årsak, og diagnosen blir da kronisk spontan urtikaria, også kjent som idiopatisk urtikaria (1). For de fleste pasienter er kronisk spontan urtikaria en selvbegrensende og episodisk tilstand, med gjennomsnittlig varighet på to til fem år (6). Hos pasienter uten kjent utløsende årsak vil 30–50 prosent av pasientene oppleve spontan remisjon i løpet av ett år. Dessverre vil opptil 30 prosent av pasientene oppleve symptomer i mer enn fem år, og lite er kjent om sykdomsvarighet i denne populasjonen.

Hva sier retningslinjene?

Ny versjon av de internasjonale retningslinjene for diagnostisering og behandling av urtikaria ble publisert i 2022 (7). Disse retningslinjene er utarbeidet i samarbeid mellom flere sentrale globale, europeiske og asiatiske fagmiljø, ved hjelp av en systematisk tilnærming (GRADE-metodikk) og Delphi-konferanse som inkluderte mer enn 250 internasjonale spesialister. Retningslinjene støttes også av noen amerikanske fagmiljø. Behandlingen fokuserer på å lindre symptomer inntil utslettet går i remisjon. Dette gjøres ved å motvirke histamin frigjort fra mastcellene eller hindre aktivering av mastcellene.

Anbefalt førstelinjebehandling i de internasjonale retningslinjene er et annengenerasjons antihistamin i standard dose (trinn 1) (7). Ved utilstrekkelig effekt anbefales det å øke dosen inntil fire ganger standard dose (trinn 2). For å kunne vurdere effekten er det viktig at legemidlet tas fast hver dag og ikke ved behov. Dosering over fire ganger standard dose er ikke anbefalt fordi det ikke er studert. De neste to trinnene i retningslinjene omhandler tillegg av omalizumab (trinn 3) eller ciklosporin (trinn 4) (7).

Bruk av inntil fire ganger standard dose antihistamin – er det trygt?

Anbefalingen om bruk av inntil fire ganger standard dose har stått i retningslinjene siden 2000, og så langt har det ikke vært rapportert om alvorlige bivirkninger (7). Annengenerasjons antihistaminer er svært lite toksiske, og selv ved dosering høyere enn standard dose forventes det ikke alvorlige bivirkninger, basert på erfaringer fra klinisk praksis (8–10). Det har heller ikke vært rapportert om bivirkninger relatert til langtidsbruk eller potensiell akkumulering av virkestoff (7). De antihistaminene hvor det er studier som støtter bruk av inntil fire ganger standard dose er bilastin, cetirizin, desloratadin, ebastin, feksofenadin, levocetirizin og rupatadin.

Pasienter med urtikaria har vært symptomatisk behandlet med antihistaminer siden 1950-tallet (7). Før de ikke-sederende annengenerasjons antihistaminene kom på markedet ble pasienter med kronisk urtikaria behandlet med førstegenerasjons antihistaminer i standard dosering. Disse legemidlene hadde bivirkninger i form av antikolinerge og sedative effekter, i tillegg til interaksjoner med alkohol og legemidler som analgetika, sedativa og hypnotika.

Når de nye antihistaminene kom på markedet, viste det seg at standard dosering hadde god effekt på allergisk rhinitt, men redusert effekt på kronisk urtikaria sammenliknet med de eldre legemidlene (11). For en del pasienter vil det derfor være nødvendig med doseøkning av annengenerasjons antihistaminer for å få effekt. Det er anbefalt i retningslinjene at behandlende lege informerer pasienten om at slik behandling er utenfor godkjent indikasjon. Korrekt informasjon fra apotekfarmasøyter ved ekspedering av slike resepter kan bidra til pasientens trygghet og øke etterlevelsen av behandlingen.

Annengenerasjons antihistaminer har en svært betryggende bivirkningsprofil, noe som er årsaken til at de internasjonale retningslinjene konkluderer tydelig med at inntil fire ganger standard dose er anbefalt ved mangelfull effekt i vanlig dosering. Det er altså vurdert som bedre for pasienter å bli behandlet med inntil fire ganger standard dosering av annengenerasjons antihistaminer, enn standard dosering med førstegenerasjons antihistaminer (7, 11).

Hva sier dokumentasjonen?

Gullstandard for dokumentasjon av legemiddeleffekter er store, randomiserte dobbeltblindede kliniske studier med nøye definerte og universelt aksepterte mål på effekt og bivirkninger. Det er flere årsaker til at dette er svært vanskelig å gjennomføre i praksis når det gjelder behandling av kronisk urtikaria. Skal for eksempel studien inkludere alle pasienter med en urtikariell lidelse, eller vil de forskjellige mekanismene bak sykdommen da kunne påvirke resultatene av studien? Sykdomsforløpet kan i seg selv påvirke resultater av studier da det naturlige forløpet er perioder med oppblussing og remisjon. Den enkelte pasient i studien må derfor være på «riktig sted» i sykdomsforløpet for at resultatet av studien kan stoles på. Med andre ord; er det behandlingen som har effekt eller er utslettet i remisjon av andre årsaker?

Et mål på effekt kan være forekomst av vabler i huden, men spørsmålet er om dette reflekterer pasientens opplevde effekt på sykdommen. For den enkelte pasient vil nok reduksjon eller fravær av kløe være et mer passende effektmål, men slike subjektive effekter er mer utfordrende å måle i kliniske studier. Det er selvsagt flere metodiske utfordringer ved å designe og gjennomføre gode studier på dette feltet enn nevnt her.

En systematisk oversiktsartikkel med metaanalyse som undersøkte effekt av økte doser annengenerasjons antihistamin til pasienter med kronisk spontan urtikaria, fant 1042 artikler for perioden 1990–2014 (12). Av disse ble 15 artikler inkludert i evalueringen og bare fem artikler oppnådde en høy kvalitetsskår. Resultatene viste ikke signifikant effekt på antall vabler, og det eneste signifikante resultatet var effekt på kløe. Forfatterne presiserte at svakheter i inkluderte studier og stor variasjon blant dem gjør det vanskelig å konkludere.

Vi kan altså konkludere med at solid vitenskapelig dokumentasjon er mangelfull på dette feltet. Dette kommer også til uttrykk gjennom retningslinjene nevnt ovenfor, og forklarer hvorfor de er laget ved hjelp av konsensus blant spesialister (7).

Spesielle pasientpopulasjoner

Noen pasientpopulasjoner som krever særskilt vurdering, er barn, eldre og gravide og ammende pasienter. På grunn av den overlegne bivirkningsprofilen er annengenerasjons antihistaminer også anbefalt til disse pasientene. Felles for disse er at den manglende dokumentasjonen på høyere enn standard dosering tilsier ekstra forsiktighet og individuell vurdering før en eventuell doseøkning. (7).

Hvilke annengenerasjons antihistaminer som er tilgjengelig i formuleringer som er egnet til barn, og hvilken nedre alder legemidlene er godkjent for, varierer fra land til land. Klinikere må derfor tilpasse behandling etter hvilke legemidler som er tilgjengelig i landet de jobber i, og vurdere behandlingsbehov, effekt og eventuelle bivirkninger individuelt (7).

Det er vanlig å anbefale at gravide og ammende pasienter skal bruke minst mulig legemidler i svangerskapet, men vi må ikke glemme at de også har rett til god behandling av plagsomme eller alvorlige sykdommer. Høyere enn standard dosering antihistaminer er ikke systematisk studert hos gravide eller ammende med urtikaria. På den annen side har heller ikke konsekvenser av økt histaminerg reseptorbinding som ved kronisk urtikaria blitt studert hos denne populasjonen. Det er ikke mistanke om at annengenerasjons antihistaminer kan føre til fosterskader eller negative effekter på svangerskapsforløpet. En ny studie fra Universitetet i Bergen viser derimot en lavere forekomst av svangerskapsforgiftning hos allergiske kvinner ved fast bruk av annengenerasjons antihistaminer tidlig i svangerskapet (13). Fravær av data ved høyere enn standard dosering tilsier likevel at slik bruk ikke rutinemessig kan anbefales, men må vurderes i hvert enkelt tilfelle. De antihistaminene som er best dokumentert til gravide med kronisk urtikaria er loratadin, desloratadin, cetirizin og levocetirizin (7).

I tillegg er det god praksis å ta hensyn til at eldre pasienter kan både ha ustrakt polyfarmasi og økt risiko for legemiddelbivirkninger.

Oppsummering

Det avgjørende for pasienter med kronisk urtikaria er symptomatisk lindring av kløe. Individualisert behandling med fokus på pasientens livskvalitet er dermed essensielt. Førstevalg for behandling av urtikaria ifølge internasjonale retningslinjer er et annengenerasjons antihistamin i standard dose. Ved utilstrekkelig effekt anbefales det å øke dosen inntil fire ganger standard dose. Anbefalingen gjelder annengenerasjons antihistaminer som gruppe, men for bilastin, cetirizin, desloratadin, ebastin, feksofenadin, levocetirizin og rupatadin finnes det studier som støtter bruk av inntil fire ganger standard dose. Korrekt informasjon fra apotekfarmasøyter ved ekspedering av slike resepter kan bidra til pasientens trygghet og øke etterlevelsen av behandlingen. Ved manglende effekt av fire ganger standard dose brukt fast bør pasienten henvises til spesialisthelsetjenesten for vurdering.