Flere antidepressiver inkludert blant annet trisykliske antidepressiva (TCA), SSRI og mirtazapin, kan forlenge QT-tiden.  Dette øker risikoen for Torsades de Pointes (TdP), en type ventrikkeltakykardi som kan ha fatale følger (1-3).

Det er variasjoner i hvor stor grad ulike antidepressiver kan påvirke QT-tiden og risikoen for TdP. I databasen CredibleMeds (www.crediblemeds.org) finnes en oppdatert liste over legemidler som kan forlenge QT-tiden og gi risiko for TdP, hvor legemidlene er delt inn i grupper basert på graden av risiko for TdP (2). Generelt er TCA og de to SSRI’ene citalopram og escitalopram assosiert med den største risikoen for QT-forlengelse (1,2,5,6). Imidlertid finnes det ingen spesifikke nasjonale retningslinjer som gir klare anbefalinger for kontroll med elektrokardiogram (EKG) ved bruk av antidepressiver, utover det som er angitt i preparatomtalen (SPC) for hvert enkelt legemiddel. Vi i RELIS har flere ganger tidligere svart på henvendelser om ulike antidepressiver og QT-forlengelse, samt fått spørsmål om når det er anbefalt med kontroll av EKG før og under behandling med antidepressiver.

Anbefalinger om EKG ved oppstart og behandling med antidepressiver

Ut ifra de kildene vi har lest, er det ulike anbefalinger med hensyn til behovet av EKG før eller etter oppstart med antidepressiver.

For legemidler markedsført i USA, er det i CredibleMeds angitt om pakningsvedlegget gir anbefalinger om forhåndsscreening med EKG, kontroll av EKG under behandling, eller ved visse tilstander, f.eks. overdose (2). Generelt er det anbefalt EKG før oppstart av legemidler som kan gi økt QT-tid til pasienter med andre risikofaktorer, med unntak av potente QT-forlengede legemidler slik som ulike antiarytmika, hvor det anbefales EKG før oppstart til alle pasienter, uavhengig av andre risikofaktorer (4).

I Danmark publiserte en tverrfaglig gruppe, som et samarbeid mellom Dansk Cardiologisk Selskab, Dansk Psykiatrisk Selskap, Dansk Børne- og Ungdomspsykiatrisk Selskab og Dansk Selskab for Klinisk Farmakologi, en oppdatert versjon av rapporten: Arytmirisiko ved anvendelse af psykofarmaka. Rapporten inneholder blant annet en oppdatert algoritme som er ment å veilede helsepersonell i vurderingen av kardial risiko knyttet til farmakologisk behandling av psykiatriske lidelser, inkludert depresjon. Forfatterne av rapporten påpeker at algoritmen ikke er basert på entydig vitenskapelig evidens, men heller på en overveiende konsensus (7).

Generelt anbefales det i den danske rapporten at EKG tas før oppstart av behandling med antidepressiver, med unntak av vortioksetin og agomelatin, for alle pasienter, uavhengig av risikofaktorer. Det bemerkes imidlertid at ved fravær av andre risikofaktorer, kan noen antidepressiver som blant annet sertralin, reboksetin, paroksetin, mirtazapin, mianserin, duloksetin og bupropion initieres uten EKG, spesielt i tilfeller hvor dette er vanskelig å gjennomføre. Én til to uker etter oppstart av antidepressiver, eller ved doseøkning på over 50 %, anbefales i tillegg kontroll av nyoppståtte hjertesymptomer og EKG (7).

I oppslagsverket UpToDate anbefales det generelt at EKG bør utføres før oppstart med ethvert legemiddel som kan forlenge QT-tiden. Det anbefales videre kontroll med EKG etter at stabil serumkonsentrasjon (steady state) er oppnådd for det aktuelle legemiddelet, som er etter omtrent fem halveringstider (8).

I artikkelen om TCA, i samme oppslagsverk, er det imidlertid kun angitt spesifikk anbefaling om EKG før oppstart med TCA hos pasienter som er 40 år eller eldre, har hjertesymptomer eller som bruker andre legemidler som kan gi forlenget QT-tid (6). Disse anbefalingene samsvarer således ikke helt med det som er anbefalt generelt ved bruk av legemidler som kan gi forlenget QT-tid, som nevnt over (8), og står også i motsetning til den danske rapporten, hvor EKG anbefales før oppstart med TCA hos alle pasienter, uavhengig av andre risikofaktorer (7).

Totalt antall risikofaktorer må vurderes

En rekke forhold kan øke risikoen for utløsning av TdP ved behandling med legemidler som kan gi forlenget QT-tid. Ofte fører ikke forlenget korrigert QT-tid (QTc) alene til TdP hos de fleste, men risikoen øker spesielt når det foreligger en eller flere risikofaktorer i tillegg, eller ved betydelig økt QTc-tid på over 500 millisekunder (9). Den totale risikoen for TdP øker også med antallet risikofaktorer en pasient har (1). Når det gjelder behandling med legemidler som kan forlenge QT-tiden må derfor det totale antallet risikofaktorer hos hver enkelt pasient tas i betraktning ved vurdering av behovet for EKG og hyppigheten av EKG-kontroller.

Blant de kjente risikofaktorene for legemiddelindusert lang QT-syndrom (LQTS) og TdP, finner vi faktorer som kjønn (kvinner har høyere risiko), hjertesykdom (spesielt hjertesvikt, tidligere hjerteinfarkt og kjent forlenget QTc-tid), bradykardi, symptomer på hjerteproblemer (som synkoper, palpitasjoner, dyspné, brystsmerter), elektrolyttforstyrrelser (spesielt hypokalemi og hypomagnesemi) og ikke minst samtidig bruk av andre legemidler som kan forlenge QT-tiden (1,7,9). En omfattende liste over kliniske risikofaktorer er for øvrig tilgjengelig i databasen CredibleMeds (2).

Den kliniske betydningen av forlenget QTc-tid hos den enkelte pasient, samt pasientens totale kardiale risikoprofil ved tilstedeværelse av andre kardiale risikofaktorer, bør i mange tilfeller vurderes av kardiolog.

QT-forlengelse er ofte en doserelatert bivirkning

Det er også av betydning hvilken dose og serumkonsentrasjon som foreligger, da QT-forlengelse ofte er en doseavhengig bivirkning. Generelt sett er risikoen for forlenget QT-tid og TdP lav ved normal dosering og normale serumkonsentrasjoner, men ved høye serumnivåer av legemidlene og fremfor alt ved intoksikasjoner er risikoen langt større (10). Risikoen kan også øke hvis pasienten tar andre medikamenter som interagerer på en måte som øker serumkonsentrasjonen av QT-forlengende legemidler. Slike interaksjoner, spesielt på cytokrom P450 (CYP)-nivå, må tas hensyn til i hvert enkelt tilfelle. I tilfeller hvor det er mulig, kan derfor serumkonsentrasjonsmålinger være nyttig (10).

Oppsummering

RELIS har mottatt spørsmål fra leger om det er anbefalt å kontrollere EKG før og under behandling med antidepressiver. For øyeblikket finnes det ingen nasjonale retningslinjer som spesifikt omtaler EKG-monitorering ved bruk av antidepressiver, annet enn det som er angitt i preparatomtalene for hvert enkelt legemiddel. Andre kilder har varierende anbefalinger, hvor noen oppfordrer til rutinemessig EKG før oppstart av de fleste antidepressiver, og etter at stabil serumkonsentrasjon er oppnådd, mens andre foreslår EKG ved visse medikamenter samt ved tillegg av andre risikofaktorer.

Det er viktig å gjennomføre en grundig risikovurdering totalt sett, da risikoen for å utvikle Torsdaes de Pointes (TdP) øker desto flere risikofaktorer som foreligger hos den enkelte.