Budskap

• Tramadolbruken øker i Norge, men er samtidig drastisk redusert i våre to naboland.
• Fem prosent av norske voksne får tramadol i løpet av ett år.
• Tramadol har forventet toleranseutvikling og kan gi avhengighet.
• Også førstegangsbrukere av tramadol kan utvikle problematisk opioidbruk.
• Tramadol bør ikke være førstevalg ved behov for smertelindring med opioider.

Tramadol fikk norsk markedsføringstillatelse i 1997, men legemidlet har vært markedsført i Tyskland helt siden 1977 (1). Tramadol er et opioid som er indisert ved moderate til sterke smerter, og markedsføres i Norge som både hurtigvirkende kapsler og depottabletter (2). Reguleringen av tramadol har blitt skjerpet på flere områder de siste årene. Tramadol ble satt på narkotikalisten i 2020 (3) og det har vært forbudt i sykkelsporten under konkurranse siden 2019 før det i 2024 ble satt på WADAs dopingliste (4). Dette har tilsynelatende ikke påvirket bruken i Norge.

Danmark, Norge og Sverige er blant de europeiske landene som bruker mest opioider. I 2019 hadde Norge det sjette høyeste totale opioid-volumet målt i milligram morfin ekvivalenter/1000 innbyggere/dag, dispensert i Europa (5). Tidligere studier har vist en økning i prevalens og totalt forbruk av opioider i Danmark og Norge, med en særlig økning for oksykodon i alle de tre skandinaviske landene. I Norge har likevel tramadol og paracetamol+kodein tronet på toppen siden 2010 og frem til 2023 (6).

Tramadolbruken i Norge har økt med 53% i dette tidsrommet (brukere/1000 innbyggere/år), mens Danmark og Sverige har hatt en kraftig reduksjon i antall brukere av tramadol i samme tidsrom (hhv. -64% og -88%) (6). I 2024 fikk 5% av Norges befolkning over 20 år, minst en resept på tramadol (217 302 av 4 351 540 individer) (7, 8). Samtidig har Norge sett et skifte hvor overdosedødsfall som involverer legemidler som inneholder opioider er flere enn for heroin (9).

Skyldes økningen i forskriving av tramadol en norsk misforståelse om at tramadol skal være tryggere enn de andre opioidene? Seks prosent av nye tramadolbrukere blir gjentatte brukere over år. For de som har fått resept på tramadol eller kodein tidligere, er andelen som får flere resepter 39,8% (10).

Vi mener det er grunn til bekymring. Har vi noe å lære av våre naboer?

Tramadol
Tramadol er et syntetisk fremstilt opioid. Det er et prodrug som metaboliseres av CYP2D6 til den aktive metabolitten O-desmetyl-tramadol (M1). Tramadol virker som andre opioider, som agonist på opioidreseptorer i sentralnervesystemet og på perifere nerveterminaler nær inflammert vev (11a, 11b). Tramadol er sammen med kodein gjerne betraktet som et “svakt” opioid, men det er viktig å være klar over svakheten ved denne klassifiseringen som avhenger av både dose, formulering, respons og klinisk kontekst.

Tramadol er et kiralt legemiddel som gis som racemat. Av de to enantiomerene er (S)-tramadol en mer potent hemmer av noradrenalinreopptak og har større affinitet for alfaadrenerge reseptorer, mens (R)-tramadol er en mer potent hemmer av serotoninreopptak. Den smertestillende effekten er en kombinasjon av my-opioidagonisme, primært fra den aktive metabolitten M1, samt serotonerg og noradrenerg effekt primært av modersubstansen (12, 13).

M1 har høyere affinitet til my-reseptoren og er trolig hovedsakelig ansvarlig for tramadol sin opioidanalgetiske effekt. Dette innebærer at samtidig behandling med CYP2D6-hemmere reduserer den analgetiske effekten av tramadol og at genetisk ultraraske CYP2D6-omsettere får økt effekt, men også økte opioide bivirkninger av tramadol. Tramadol metaboliseres i mindre grad av CYP3A4 og CYP2B6 til inaktive metabolitter (M2-M4) og en mindre aktiv metabolitt (M5). Sistnevnte dannes fra M2 via CYP2D6, og via M1 (12).

Seretonerge effekter
Mens M1 er mer potent enn tramadol når det gjelder analgetisk effekt, har tramadol selv serotonerge effekter på grunn av reopptakshemming av serotonin. Langsomme omsettere av CYP2D6 står derfor i fare for å oppleve serotonerge bivirkninger, samtidig som de får utilfredsstillende analgetisk effekt. På samme måte vil samtidig bruk med andre legemidler som fører til hemming av CYP2D6 (eksempelvis paroksetin og fluoksetin) gi liknende problematikk (14).

Når tramadol brukes sammen andre legemidler (eller rusmidler) med serotonerge effekter, kan risikoen for serotonergt syndrom øke. Eksempler på slike midler er antidepressiva, antipsykotika, triptaner, andre opioidanalgetika som fentanyl og oksykodon, samt de sentralstimulerende rusmidlene kokain og MDMA (ecstasy). Symptomer på serotonergt syndrom er agitasjon, svette, feber, hypertensjon, takykardi, tremor og rigiditet (11b, 14).

Indikasjoner og effekt
Opioider er anbefalt som smertelindring ved korttidsbehandling av akutt skade eller kirurgiske inngrep eller ved langvarige maligne smerter (11c, 14-16). Likevel viser studier at opioider, inkludert tramadol, i utstrakt grad benyttes til behandling av langvarige ikke-maligne smerter (6) uten at det er dokumentert god effekt ved slike smertetilstander (15, 17-20).

I systematiske Cochrane-oversikter er det beskrevet at tramadol kan gi bedre analgesi postoperativt hos barn sammenlignet med placebo, men at de 20 studiene (n=1170) var av svak metodologisk kvalitet og bare delvis beskrev eventuelle bivirkninger. Det var ikke grunnlag for å kunne konkludere i sammenligning mellom tramadol og andre opioider (17).

I en annen Cochrane-oversikt for tramadol mot kreftsmerter ble det funnet ti studier (n=958) med varighet fra én dag til seks måneder og tramadoldoser fra 50 mg som enkeltdose til 600 mg per dag. Studiene hadde åtte ulike komparatorer, inkludert placebo og ingen sammenligninger kunne gjøres. Det var ingen data for tramadol mot kreftsmerter hos barn (18).

I seks studier (n=438) av tramadol inntil 400 mg daglig i 4-6 uker mot nevropatiske smerter ble number needed to treat (NNT) kalkulert til 4,4 og number needed to harm (NNH, bivirkninger) til 4,2. Studiekvaliteten var gjennomgående lav (19).

I 21 randomiserte, kontrollerte studier (RCT) av tramadol, med eller uten paracetamol, ved osteoartritt ble det funnet evidens av moderat kvalitet for 4% absolutt smertereduksjon og 4% bedring av fysisk funksjon. Endelig vurdering var at tramadolbehandling i opptil tre måneder ikke har betydningsfull effekt ved osteoartritt (20).

Bivirkninger, toksisitet og misbruk
Blant de vanligste bivirkningene av tramadol er kvalme, svimmelhet, hodepine og tretthet (2, 20). Det er også flere kjente psykiatriske og nevrologiske bivirkninger som maniske episoder, hallusinasjoner, serotonergt syndrom, psykose og kognitiv dysfunksjon, for å nevne noen (2, 21). I tillegg er en rekke uønskede effekter assosiert med langvarig opioidbruk; toleranse, avhengighet, overdosedødsfall, kardiovaskulære hendelser, endokrinopatier, opioidindusert hyperalgesi, fallulykker, frakturer og døsighet. Med tanke på overdosedødsfall så er det økt risiko ved samtidig bruk av andre legemidler/substanser med respirasjonsdempende effekt (14, 16c).

Toleranse, avhengighet og seponeringssymptomer
Selv om tramadol omtales som et “svakt” opioid kan pasienter utvikle toleranse, fysisk og psykisk avhengighet, og problematisk opioidbruk (1, 10, 11 b), 22). Prinsippene ved forskrivning og administrasjon av tramadol må derfor være de samme som for morfin, oksykodon eller fentanyl.

Toleranse og fysisk avhengighet skyldes tilpasninger i opioidreseptorer og signalkaskader som følge av gjentatt administrering, og er en forventet fysiologisk effekt ved bruk av opioider (23). Høye doser, varighet på behandlingen og gjentatt behandling øker risiko, men også førstegangsbrukere av tramadol kan utvikle problematisk opioidbruk og bli gjentatte eller faste brukere (2, 10). Toleranse til den analgetiske effekten utvikles raskt og fører til økende doser for å opprettholde den samme analgetiske effekten (toleranseutvikling) (23).

I en norsk registerstudie publisert i 2018 undersøkte man tramadolbruken i Norge. Basert på fire års oppfølging var målet å undersøke, prospektivt, rusmiddelbruksmønsteret blant tramadolbrukere i en nasjonal kohort som fikk tramadol i 2012, stratifisert etter deres tidligere opioideksponering (10). Selv om kun 6% av nye tramadolbrukere ble gjentatte brukere over år, så man at disse brukerne doblet den årlige opioiddosen i løpet av oppfølgingstiden. En femtedel av disse gikk over til mer potente opioider og en fjerdedel hadde konsistent gjentatt bruk (mer enn seks reseptforskrinvinger det fjerde oppfølgingsåret). I de to pasientgruppene som tidligere hadde brukt “svake” (kodein og tramadol) eller “sterke” opioider før de fikk tramadol, var andelen tilbakevendende bruk henholdsvis 39,8% og 60,7%, vedvarende tilbakevendende bruk 58,6% og 76,1% og mulig problematisk rusmiddelbruk 2,2% og 5,5% høyere (10). Fra tramadol-resept nummer to vil altså fire av ti bli gjentatte brukere.

Fysisk avhengighet er årsaken til abstinenssymptomene som kan forekomme ved brå seponering av tramadol (23), slik som agitasjon, angst, nervøsitet, søvnløshet, hyperkinesi, tremor og gastrointestinale symptomer. I sjeldnere tilfeller kan også panikkanfall, alvorlig angst, hallusinasjoner, parestesier, tinnitus, forvirring, depersonalisering, derealisasjon og paranoia forekomme (2). Symptomene kan variere betydelig i alvorlighet og varighet, avhengig av både type, dose og varighet av det forskrevne opioidet (2, 23). Ved seponering av opioider kreves derfor gradvis dosereduksjon for å forhindre at abstinenssymptomer oppstår (11a). Gradvis dosereduksjon gjelder også ved seponering av antidepressiva som SSRI (24). For tramadol som har både opiode og seretonerge effekter kan abstinenssymptomene skyldes både seretonerge og opioide virkninger (13, 14), og det er derfor god grunn til å seponere behandlingen med dosereduksjon. I motsetning til toleranse og fysisk avhengighet er ikke psykisk avhengighet (Addiction) et forutsigbart resultat av opioidforskrivning.

Både korttidsvirkende (umiddelbar frigjøring) og langtidsvirkende (langtidsfrigjøring, depotpreparater) opioider har risiko for avhengighet, men real-world data viser en tydeligere preferanse for misbruk av korttidsvirkende opioider. Dette skyldes hovedsakelig deres raskt innsettende effekt og den opplevde sterkere ”rusen” sammenlignet med langtidsvirkende formuleringer (6, 25, 26). Generelt bør derfor langtidsvirkende opioider foretrekkes ved behov for opioider i behandling av langvarige ikke-maligne smerter da de gir kontinuerlig effekt gjennom døgnet, færre gjennombruddssmerter og mindre risiko for ruseffekt og avhengighet.

Akutte kortvarige smerter
Ved behov for smertelindring av akutte, sterke kortvarige smerter kan tramadol være et mulig alternativ (16a, 16b). I mange tilfeller vil likevel andre opioider være mer egnet på grunn av interaksjoner og bivirkninger, samt uforutsigbar analgetisk effekt av tramadol (25, 27).

Det er en misforstått oppfatning at tramadol er et “svakt” opioid med færre og mildere bivirkninger enn “sterke” opioider. Det er som for andre opioider både en forventet toleranseutvikling og en mulighet for å bli avhengig av tramadol. Prinsippene ved forskriving og dosering må derfor være de samme for tramadol som for andre opioider; minste antall nødvendige tabletter/kapsler og kortest mulig behandlingstid (11b). I tillegg er det avgjørende at pasienten får god informasjon om tramadols effekt og risikoen for avhengighet, toleranseutvikling og andre bivirkninger. Det er fornuftig å diskutere planlagt varighet og avslutning av behandlingen med pasienten ved første gangs forskriving av alle opioider.

Langvarig ikke-maligne smerter
Nytte av opioider ved langvarige ikke-maligne smerter er ikke godt dokumentert (14, 27). Ved langvarig primær smerte er det sjelden indikasjon for langvarig farmakologisk smertebehandling. Opioider skal i prinsippet ikke benyttes (6, 15, 16c). WHO sin smertetrapp er utviklet med tanke på behandling av maligne smerter og skal ikke benyttes ved farmakologisk behandling av ikke-maligne smerter (28).

Nasjonal veileder om vanedannende legemidler presiserer at forskriving av opioider til behandling av smertetilstander som ikke skyldes aktiv og progredierende kreftsykdom bør avgrenses til sterke akutte smertetilstander, for eksempel postoperativt. Veilederen åpner for at opioider kan forsøkes i behandling av langvarige, sterke nevropatiske smerter eller artrosesmerter i tilfeller hvor både bruk av legemidler og annen behandling er forsøkt uten tilstrekkelig effekt og forventet nytte er større enn mulig skade. Dette forutsetter en individuell vurdering av pasientens samlede tilstand og diskusjon med pasienten om all risiko og sannsynlig nytte av opioider, samt alternativer til behandling med opioider (15).

Det er sjelden indikasjon for kontinuering av opioid-behandling utover fire uker ved langvarige smerter som ikke skyldes kreftsykdom. Ved behandling med opioider utover fire uker skal legen gjøre en særlig vurdering av indikasjon, nytte og risiko ved behandlingen (15). Valg av opioider bør begrunnes og dokumenteres i journal.

Skandinaviske ulikheter
Både organisatoriske og kulturelle forhold setter premisser for hvordan kliniske retningslinjer for smertebehandling med opioider tolkes og følges. Selv om de skandinaviske landene har sammenlignbare helse- og velferdssystemer, ser man betydelige og vedvarende forskjeller i forskrivningspraksis for opioider mellom landene. Vi ser ingen grunn til at det burde være det. Til tross for overensstemmende kliniske retningslinjer for opioid smertebehandling ser man at nasjonale normer og behandlingstradisjoner har sterk innflytelse på forskrivningsmønstre (6). Grepene som er tatt for å redusere forskrivningen av tramadol i våre naboland synes fornuftige og de har hatt en overbevisende effekt. Vi syns Norge burde ta lærdom av dette.

Konklusjon
Danmark og Sverige har hatt en kraftig reduksjon i antall brukere av tramadol fra 2010 til 2023 (hhv. -64% og -88%), mens tramadolbruken i Norge har økt med 53% i det samme tidsrommet. Fem prosent av Norges voksne befolkning fikk minst én resept på tramadol i 2024.

Det er en misforstått oppfatning at tramadol er et “svakt” opioid med færre og mildere bivirkninger enn “sterke” opioider. Det er som for andre opioider både en forventet toleranseutvikling og mulig å bli avhengig av tramadol. Også førstegangsbrukere av tramadol kan utvikle problematisk opioidbruk og bli gjentatte eller faste brukere. Prinsippene ved forskrivning og administrasjon av tramadol må derfor være de samme som for morfin, oksykodon eller fentanyl.

Ser vi bort fra maligne smerter bør tramadol kun brukes ved akutte sterke smerter, og bør unngås ved langvarige ikke-maligne smerter. Selv ved akutte sterke smerter, for eksempel postoperativt, er det ofte bedre å benytte andre opioider på grunn av tramadol sine farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaper. Det er på tide å lytte til naboene.