_{Oppdatert 22.11.2016}

Brudd gir økt sykelighet i befolkningen, er smertefullt for pasientene og for noen betyr det at de ikke lenger kan være selvhjulpne. Det første året etter et hoftebrudd er det opptil 20 prosent overdødelighet blant pasientene, hovedsakelig på grunn av svekket helse allerede før bruddet (1). Her gjennomgås aktuell osteoporosebehandling i Norge med utgangspunkt i Behandlingsveileder for menn og kvinner ≥ 50 år med lavenergibrudd fra Norsk ortopedisk forening fra 2015. Artikkelen begrenses til alendronat, zoledronat, denosumab og teriparatid. Behandling med kjønnshormoner omtales ikke her.

Adekvat nivå av kalsium og vitamin D må ligge til grunn for all osteoporosebehandling. Ifølge behandlingsveilederen er førstevalget bisfosfonatet alendronat (Alendronat, Fosamax) 70 mg administrert peroralt én gang ukentlig. Ved gastrointestinale bivirkninger eller vansker med peroral administrasjon kan intravenøs behandling med zoledronat (Aclasta, Zoledronsyre) 5 mg gis én gang årlig. Det samme gjelder ved hoftebrudd. Bisfosfonatbehandling forutsetter god nyrefunksjon og at hypokalsemi er utelukket. For pasienter med dårlig nyrefunksjon (eGFR < 35ml/min) anbefales i stedet antistoff mot reseptoraktivator av nukleær faktor kappaB-ligand (RANKL), denosumab (Prolia). Denosumab gis som subkutan injeksjon på 60 mg én gang hver sjette måned. Tredjevalget er paratyreoideahormon (PTH)-analogen teriparatid (Forsteo), med daglige, subkutane injeksjoner på 20 mikrogram (2).

Kalsium og vitamin D
For å sikre et adekvat nivå av kalsium og vitamin D ved osteoporosebehandling, anbefales tilskudd av kalsium og/eller vitamin D. Ved hypokalsemi skal kalsium, ifølge behandlingsveilederen, doseres med minimum 500 mg daglig til pasienter under 75 år og minimum 1000 mg daglig til pasienter over 75 år. Hypokalsemi er definert som total kalsium i serum eller plasma under 2,15 mmol/L (3, 4). Ved tilstander der total kalsium ikke kan forventes å gi et pålitelig uttrykk for konsentrasjonen av fritt kalsium, må fritt kalsium måles i stedet (i hovedsak ved tilstander med endret konsentrasjon av serumalbumin eller ved syrebaseforstyrrelser) (3). Vitamin D gis i doser på henholdsvis 400 og 800 E/døgn til pasienter under og over 75 år. Man bør tilstrebe 25-OH-vitamin D (kalcidiol) i serum mellom 75-100 nmol/L for å sikre optimal bruddtilheling, men dokumentasjonen for dette er svak (2). Optimalt nivå for 25-OH-vitamin D oppgis som både over 60 nmol/L (5) og som 50-75 nmol/L (4), og ifølge internasjonale retningslinjer er nedre tiltaksgrense 50 nmol/L. Verdiene må kontrolleres ved tilskudd. Ved 25-OH-vitamin D over cirka 375 nmol/L øker risikoen for hyperkalsemi (6). Kalsium og vitamin D alene øker ikke bentettheten (BMD), men brukes sammen med osteoporosemidler.

Bisfosfonater
Siden perorale bisfosfonater absorberes dårlig i utgangspunktet (1-2 %) og har en lav biotilgjengelighet (0,64 %), bør måltid og inntak av væsker (annet enn vann) og andre legemidler unngås de første 30 minuttene etter inntak. Bisfosfonater har kort halveringstid i blod, men en lang biologisk halveringstid på omtrent 10 år da 50 % inkorporeres i bein. Det foreligger ingen kjente metabolske interaksjoner mellom bisfosfonater og andre legemidler. Bisfosfonater skilles ut umetabolisert via nyrene, og ved kronisk nyresvikt skal infusjonsbehandling unngås. Ved en glomerulær filtrasjonsrate (GFR) < 35 ml/min bør ikke bisfosfonater benyttes uansett. Aminobisfosfonater som har en nitrogenforbindelse i sidekjeden, har økt antiresorptiv virkning sammenlignet med bisfosfonater uten nitrogenforbindelse. Den andre sidekjeden til karbonatomet mellom fosforatomene avgjør affiniteten til beinsubstansen. Bindingen til beinsubstansen er av betydning for langtidseffekten av de ulike bisfosfonatene, og er sterkest for zoledronat, etterfulgt av alendronat (7). Bisfosfonater tas opp av osteoklastene, og hemmer deres aktivitet og fremskynder osteoklastenes apoptose. Dette bremser beinomsetningen. Både alendronat og zoledronat har vist effekt på osteoporose ved å redusere beintap og risiko for frakturer (8, 9). Zoledronat er vist å ha effekt i tre år etter én enkelt injeksjon (10).

En Cochranegjennomgang fra 2008 konkluderer med at alendronat reduserer relativ risiko (RR) for lårhalsbrudd med 40 % og vertebrale frakturer med 45 % sammenlignet med placebo (11). Zoledronat reduserer RR for lårhalsbrudd med omtrent 40 % og med omtrent 60 % for vertebrale frakturer sammenlignet med placebo (12).

Alendronat bør ikke gis til pasienter med sykdommer i øvre gastrointestinaltraktus som kan forhindre passasje og derved gi økt risiko for øsofaguserosjon. Dyspepsi og lette gastrointestinale bivirkninger samt muskel- og skjelettsmerter er vanlige bivirkninger av alendronat peroralt. Tabletten skal svelges stående, med minst 200 ml vann. Sengeleie unngås etter inntak, for å forebygge øsofaguserosjoner og gastritt, som angis som mindre vanlige bivirkninger (8). Ved intravenøs administrasjon av zoledronat er nedsatt nyrefunksjon en vanlig bivirkning, mens akutt nyresvikt er mindre vanlig og er sett ved rask infusjon av en høy dose. Om lag 1/4 av pasientene får i forbindelse med den første infusjonen et influensalignende sykdomsbilde med feber og muskelverk. Symptomene avtar ved senere infusjoner. Atrieflimmer ble observert i én randomisert kontrollert studie (RCT) med en frekvens på 2,5 % for zoledronat mot 1,9 % ved placebo, men er ikke observert i andre studier med zoledronat (5, 9).

Atypisk femurfraktur, tretthetsbrudd subtrokantært eller i diafysen, er en sjelden bivirkning av bisfosfonater ved osteoporose, og identifisert i erfaringer etter markedsføring (8, 9). For bisfosfonater er number needed to harm 2000 behandlingsår for én atypisk femurfraktur (11). Osteonekrose i kjeven (ONJ) er en sjelden bivirkning av bisfosfonater ved osteoporose, estimert på grunnlag av relevante kliniske studier for alendronat, mens frekvensen oppgis som ikke mulig å estimere ut ifra tilgjengelige data for zoledronat (8, 9). De fleste rapportene om ONJ omhandler pasienter med kreft, som blir hyppig behandlet med store doser intravenøse bisfosfonater. God tannhygiene holder for pasienter uten kreftsykdom, men det er ingen ulempe å gjøre unna tannbehandling før eller i løpet av de første seks månedene av behandlingen.

Bekymring for disse to sjeldne bivirkningene bør ikke hindre behandling der osteoporosebehandling er indisert, da behandlingseffekten er godt dokumentert og nytterisikovurderingen uten tvil går i nyttens favør. Forebygging av atypisk femurfraktur og ONJ gjennom behandlingspauser er ikke tilstrekkelig undersøkt, men man kan ikke utelukke at en behandlingspause kan være gunstig etter fem år med alendronat og etter tre år med zoledronat hos pasienter med lav bruddrisiko på det tidspunktet. Behandlingspauser på ett til tre år og regelmessige kontroller har blitt foreslått hos pasienter med høyere bentetthet enn før behandlingsstart uten bruddforekomst under behandlingen (14).

Før oppstart med bisfosfonater bør 25-OH-vitamin D, kalsium, kreatinin med eGFR og fritt tyroksin (FT4) måles. Ved kronisk nyresvikt gis bisfosfonater i lavere dose og frekvens og infusjonsbehandling unngås. Ved infusjonsbehandling er det viktig å sørge for god hydreringstilstand i forkant. Samtidig bruk av nefrotoksiske legemidler bør unngås og eGFR < 35 ml/min og hypokalsemi bør utelukkes.

Denosumab
Denosumab er et humant, monoklonalt antistoff mot RANKL. RANKL dannes i osteoblaster, og bidrar til modning av forløpere til og aktiverer osteoklastene. Denosumab hemmer osteoklastenes modning og vekst ved å binde seg til og hemme RANKL. Denosumab har en biotilgjengelighet på 78 % etter administrering av en enkeltdose subkutant. Halveringstiden er omtrent 26 dager, behandlingseffekten omtrent seks måneder, og beinmarkører er tilbake til
utgangsnivå etter omtrent ni måneder. Denosumab brytes ned til små peptider og individuelle aminosyrer, og nedbrytningen ser ikke ut til å være avhengig av lever- eller nyrefunksjon. Det foreligger ingen kjente interaksjoner mellom denosumab og andre legemidler.

Denosumab reduserer RR for lårhalsbrudd med 40 % og for vertebrale brudd med 68 % sammenlignet med placebo (7). Effekten ved behandling av postmenopausal osteoporose ble undersøkt i Freedom-studien der utgangspunktet var T-score < -2,5 og ikke < -4,0 i rygg eller hofte. 7808 kvinner ble randomisert til denosumab eller placebo. I løpet av tre år ga denosumab 60 mg hver sjette måned en relativ risikoreduksjon på 68 % for vertebrale frakturer og 20 % for ikke-vertebrale frakturer mot placebo. Denosumab økte BMD i lårhalsen med 5 % i den samme perioden. Forfatterne konkluderer med at tidligere studier kan ha underestimert betydningen BMD-økning kan ha for frakturrisikoen, eller at denne sammenhengen kan være unik for denosumab (15). Mens BMD holder seg på et stabilt nivå i opptil tre år etter seponering av bisfosfonater, får man et relativt raskt fall til utgangsverdiene ved seponering av denosumab (10, 14).

Muskel- og skjelettsmerter er sammen med forstoppelse og urinveisinfeksjon vanlige bivirkninger av antistoff mot RANKL. Sjeldne bivirkninger som atypisk femurfraktur og osteonekrose forekommer, som for bisfosfonater, ofte ved behandling av kreftpasienter (ved bruk av denosumab 120 mg (Xgeva)). Alvorlige tilfeller med hypokalsemi er rapportert, og kan oppstå når som helst under behandlingen med denosumab. Hypokalsemi må korrigeres med tilstrekkelig inntak av kalsium og D-vitamin før behandlingen igangsettes (17, 18).

Teriparatid
Teriparatid er en analog til den aktive delen av PTH og stimulerer til nydanning av bein, innebærer dermed et nytt behandlingsprinsipp. Biotilgjengeligheten er 95 % ved subkutan administrasjon. Det antas at teriparatid metaboliseres i leveren. Halveringstiden er én time ved subkutan tilførsel. Teriparatid utskilles via nyrene, og skal unngås ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Rekombinant humant PTH er et kjempemolekyl med en effektiv anabol virkning. PTH er den viktigste regulator av kalsium- og fosfatmetabolismen i ben og nyrer. Kalsium utskilles under innflytelse av PTH i distale tubuli, og økt aktivitet av PTH øker reabsorpsjonen av kalsium. PTH øker også kalsiumfrigjøring fra skjelettet via økt osteoklastaktivitet. Indirekte øker PTH kalsiumabsorpsjonen i tarm ved å stimulere syntesen av 1,25-OH-vitamin D i nyrene. En tidsbegrenset eksponering for PTH vil aktivere osteoblastene mer enn osteoklastene. Daglige injeksjoner med teriparatid gir en nettoeffekt av stimulering av ny beindannelse og økt bentetthet. Det kan se ut til at bisfosfonater til en viss grad hemmer effekten av PTH. Legemidlene bør derfor brukes hver for seg. En eventuell hyperkalsemi kan øke faren for digitalisintoksikasjon, men ellers foreligger det ingen andre kjente interaksjoner (19-21).

Teriparatid har vist signifikant reduksjon i forekomsten av vertebrale og nonvertebrale frakturer hos postmenopausale kvinner, men man har ikke sett signifikant reduksjon av hoftefrakturer. Etter 19 måneders (median) behandling med teriparatid økte BMD i lumbalområdet og hofte med henholdsvis 9 % og 4 % sammenlignet med placebo (p < 0,001). I løpet av 18 måneder (median) etter seponering av teriparatid ble det påvist en reduksjon på 41 % (p = 0,004) i antall pasienter med minimum en ny vertebral fraktur sammenlignet med placebo (20).

Bivirkninger som økt nivå av kalsium og urinsyre i serum er vist, men det er ikke vist økt forekomst av nyresten eller urinsyregikt. Vanlige bivirkninger av teriparatid de første to-tre ukene er kvalme, hodepine, svimmelhet og leggkramper. Den godkjente norske preparatomtalen (SPC) angir ekstremitetssmerter som en svært vanlig bivirkning, og depresjon og dyspne som vanlige bivirkninger (19, 20). Osteosarkomer er sett i dyrestudier, og teriparatid skal unngås til pasienter med økt risiko for osteosarkom (22). Teriparatid er dyrt og ikke førstevalg (21). Teriparatid benyttes i maksimalt to år, og kun én gang i livet. Dersom oppstart med teriparatid vurderes, bør pasienten henvises til spesialist i endokrinologi eller revmatologi (1).

Oppsummering

• Bisfosfonat (alendronat, zoledronat) er førstevalg ved osteoporose hos menn og kvinner ≥ 50 år med lavenergibrudd
• Ved risiko for øvre gastrointestinalsykdom og ved hoftebrudd velges zoledronat
• Ved eGFR < 35 benyttes i stedet denosumab
• Teriparatid stimulerer beinnydanning, men er kostbart