Mekanisme
I den godkjente norske preparatomtalen (SPC) for flukonazol angis at dosejustering av antikoagulantia kan være nødvendig ved samtidig bruk (1). In vitro-studier med humane levermikrosomer viser tydelig at flukonazol hemmer metabolismen (7-hydroksylering) av S-warfarin via CYP2C9 og metabolismen av R-warfarin via CYP3A4, og muligens andre isoenzymer som er involvert i metabolismen av warfarin. Klinisk vil dette resultere i akkumulering av warfarin og økt blødningsrisiko (2).

Flerdose flukonazol
I en studie med friske forsøkspersoner ble flukonazol gitt i tre dosenivåer (100 mg, 200 mg og 400 mg daglig) i 14 dager hvor en enkelt dose av warfarin ble gitt både før flukonazol ble administrert og på dag syv. Denne studien viste en doserelatert effekt av flukonazol på den antikoagulerende effekten av warfarin. Varigheten av den antikoagulerende effekten var:

• 4-7 dager ved kun en enkeltdose warfarin
• 5-9 dager med flukonazol 100 mg daglig
• 6-11 dager med flukonazol 200 mg daglig
• 8-15 dager med flukonazol 400 mg daglig.

Med flukonazol 100 mg, 200 mg og 400 mg, ble AUC (areal under kurven) for R-warfarin økt med henholdsvis 28%, 63% og 70%, og for S-warfarin med henholdsvis 35%, 86% og 100%. To andre studier med friske forsøkspersoner har funnet liknende resultater (2).

I en studie med syv pasienter som ble behandlet med warfarin, ble gjennomsnittlige protrombintider økt ved bruk av 100 mg flukonazol daglig fra 15,8 sekunder på dag 1, til 18,9 sekunder på dag 5 og 21,9 sekunder på dag 8. Behandling med flukonazol ble tidlig avsluttet hos tre av pasientene på grunn av høye protrombintider. Den største endringen i protrombintid var 9,7 sekunder. Ingen blødninger skjedde i løpet av studien (2, 3).

Det har blitt rapportert minst seks kasuistikker som beskriver blødning og økt protrombintid og INR (internasjonalt normalisert ratio) hos pasienter som samtidig behandles med flukonazol og warfarin, hvorav to pasienter fikk gastrointestinale blødninger (3, 4).

Engangsdose flukonazol
Det er få interaksjonsdatabaser som omtaler bruk av engangsdose flukonazol og betydningen av interaksjonen med warfarin. Interaksjonsdatabasen Stockley Drug Interactions beskriver seks kvinner som brukte stabile doser warfarin med en INR mellom 2-3 og som ble gitt en enkeltdose 150 mg flukonazol. Protrombintid ble målt på dagene to, fem og åtte. Protrombintiden økte med 11% på dag to, 34% på dag fem, og med 2% på dag åtte. Ingen av disse endringene var statistisk signifikante, men tre av kvinnene fikk INR>4 eller fikk blødning (2).

Alternative antimykotika
Interaksjonsdatabasen Sfinx angir at itrakonazol kan være å foretrekke fremfor flukonazol da itrakonazol har mindre evne til å påvirke warfarineffekten (3).

Enkelte kasuistikker har beskrevet mulige interaksjoner også mellom warfarin og itrakonazol og ketokonazol. Disse to azolene hemmer ikke CYP2C9 i vesentlig grad, men er kraftige hemmere av enzymet CYP3A4, som kun i mindre grad har betydning for metabolismen av warfarin. Risikoen for en interaksjon synes derfor å være liten sammenlignet med de øvrige azolene (4).

Håndtering av interaksjonen ved flerdose flukonazol
Interaksjonen mellom flukonazol og warfarin er en kjent og klinisk viktig interaksjon. Hvis flerdose flukonazol gis til pasienter som også behandles med warfarin, bør INR overvåket svært nøye og den antikoagulerende dosen reduseres etter behov. Hvor mye man må redusere dosen avhenger av flukonazoldosen som anvendes (2). En reduksjon på cirka 20% kan være nødvendig ved bruk av flukonazol 50 mg daglig, mens en reduksjon på cirka 70% ved bruk av flukonazol 600 mg daglig. Ved slike store dosereduksjoner bør man gradvis redusere warfarindosen over fem dager eller mer. Man bør ta med i betraktningen at det kan være betydelige individuelle variasjoner mellom pasienter, og andre faktorer som infeksjon kan også påvirke koagulasjon (2, 3). Itrakonazol kan eventuelt vurderes, da den anses å påvirke warfarin i mindre grad.

Håndtering av interaksjonen ved endose flukonazol
De fleste tilgjengelige data er knyttet til bruk av flerdose flukonazol, med bare én liten studie på bruk av en enkeltdose av flukonazol 150 mg. Selv om effekten i denne studien ikke var så stor som for flerdose flukonazol, tyder det på at nøye overvåking av protrombintider også er nødvendig ved engangsdose flukonazol. En tilnærming kan være å monitorere INR ved oppstart med engangsdose flukonazol og måle INR igjen på dag 3 eller 4 etter oppstart. Det bør vurderes reduksjon av warfarindosen på 10-20% fra oppstart med engangsdose flukonazol og i to til tre påfølgende dager, deretter vanlig dose warfarin. Dette bør vurderes ut fra indikasjon for warfarin og hva som er praktisk mulig å gjennomføre. Dersom det er behov for ny dose flukonazol, kan man vurdere å vente til flukonazol er fullstendig eliminert fra kroppen, altså etter omtrent en uke, eller behandling med itrakonazol dersom det er aktuelt med behandling over lengre tid.