Vortioksetin og graviditet
Vortioksetin er det nyeste legemidlet godkjent til bruk mot depresjon på det norske markedet, godkjent i USA og EU i 2013, og markedsført i Norge i 2014. Vortioksetin er indisert for behandling av depressive episoder hos voksne i doser på 5, 10, 15 og 20 mg gitt én gang daglig (1). Det er også utført studier med behandling av vortioksetin ved blant annet generalisert angstlidelse, men foreløpig er det kun depresjon som er godkjent indikasjon.

Fra 2014 til 2016 har antallet brukere av vortioksetin i Norge økt fra 25 til 5039. 26 % (1290 kvinner) av brukerne av vortioksetin var kvinner i alderen 20-44 år. Til sammenligning har antall brukere av de to mest brukte selektive seretonin reopptakshemmerene (SSRIene), sertralin og escitalopram, holdt seg relativt stabil i samme tidsperiode. Antallet brukere av sertralin og escitalopram var henholdsvis 32 395 og 112 648 i 2016, og prosentandelen kvinner i alderen 20-44 år var 23% for sertralin og 22% for escitalopram (2).

Virkningsmekanisme
Den antidepressive effekten til vortikosetin er ikke fullt kartlagt, men den antas å være relatert til direkte modulering av seretonerg reseptoraktivitet og hemming av reopptak av serotonin (3-7).  I in vitro studier er det funnet at vortioksetin har antagonistisk effekt på 5-HT3, 5-HT7 og 5-HT1D, virker som en partiell agonist på 5-HT1B og som agonist på 5-HT1A. Hvorvidt og hvordan en slik reseptorprofil bidrar til antidepressiv effekt er imidlertid ukjent (3). Det finnes ikke klinisk dokumentasjon på at en slik reseptorprofil har kliniske fordeler sammenlignet med andre antidepressiva (8).

Effekt og sikkerhet
RELIS har tidligere publisert en litteraturgjennomgang om effekt og sikkerhet ved bruk av vortioksetin mot depresjon (8). Her konkluderer forfatterne med at vortioksetin har vist beskjeden effekt mot depresjon i studier på 6-8 uker. Sammenliknende studier mangler, og alle studiene med unntak av én beskriver kun kortidsbehandling i 6-8 uker. Det er ikke dokumentert at vortioksetin har like god eller bedre effekt sammenlignet med andre antidepresssiva. Dokumentasjonen for effekt, bivirkninger og sikkerhet ved langtidsbruk er mangelfull (8). En Cochranegjennomgang fra 2017 konkluderer med det samme. Det ble ikke funnet noen fordel ved bruk av vortioksetin sammenlignet med seretonin og noradrenalin reopptakshemmere (SNRIer), og det mangler studier som sammenligner vortioksetin med SSRIer som i de fleste tilfeller anbefales som førstevalgsbehandling ved akutt depresjon. Forfatterne etterspør flere studier som direkte sammenligner vortioksetin med etablert antidepressiv behandling for å kunne si noe om vortioksetin sin plass i behandling av depresjon (3). Sikkerhet ved bruk av vortioksetin under graviditet er ikke omtalt i noen av litteraturgjennomgangene.

Norske retningslinjer for gravide med depresjon
Depresjon i svangerskapet bør behandles. Flere studier har vist at manglende behandling eller tilbakefall av psykisk sykdom hos gravide i selg selv øker risikoen for komplikasjoner hos både mor og barn (9-11). Ikke-medikamentell behandling er førstelinjebehandling ved milde til moderate symptomer. Dersom legemiddelbehandling er indisert bør den alltid kombineres med ikke-medikamentell behandling (9).

Det finnes omfattende dokumentasjon for bruk av SSRI hos gravide, og eventuell absolutt risiko for fosterskadelige effekter anses å være svært liten. Ut fra de tilgjengelige opplysningene kan det likevel ikke trekkes sikre konklusjoner med hensyn til risiko for effekter på fosteret. Systematiske studier mangler, og de studiene som finnes har ikke gitt entydige resultater. Motstridende data kan trolig forklares med vanskeligheter med å skille mellom effektene av den underliggende psykiske sykdommen og legemiddeleffekter (9-13). Risiko for fosterskadelige effekter, som vedvarende pulmonal hypertensjon og neonatale adaptasjonproblemer, må veies opp mot kjent risiko for komplikasjoner hos både mor og barn ved ubehandlet maternal psykisk sykdom. Alvorlig maternal sykdom bør behandles optimalt, og risiko ved å ikke gi antidepressiva vil kunne overstige eventuell risiko for fosterskader som følge av legemiddelbruken (10).

Risiko ved bruk av vortioksetin i svangerskapet
Det finnes ingen studier på bruk av vortioksetin under graviditet hos mennesker. Flere kilder angir risiko under graviditet, men viser da til data som foreligger for SSRIer (4, 7, 12, 14). I store anerkjente oppslagsverk for bruk av legemidler ved graviditet, som Briggs et al, Schaefer et al og den britiske teratologitjenesten (UKtis), er ikke bruk av vortioksetin under graviditet omtalt (15-17). Den norske godkjente preparatomtalen angir at vortioksetin ikke forårsaker fostermisdannelser i rotter eller kaniner. I studier på rotter ble likevel bruk av vortioksetin forbundet med økt dødelighet hos avkom, mindre økning i kroppsvekt og forsinket utvikling av avkom ved eksponeringsnivåer tilsvarende administrering av vortioksetin 20 mg/dag hos mennesker. Hos kaniner ble effekter på fødselsvekt og forsinket bendannelse sett ved subterapeutisk eksponering (1).

Norsk legemiddelhåndbok angir at erfaring med bruk av vorioksetin hos gravide er begrenset (12). Janusinfo er tydeligere enn den norske legemiddelhåndboken og angir at vortioksetin bør unngås under graviditet, siden det er uklart hvordan bruk av vortioksetin i svangerskapet kan påvirke fosteret (14).  Larsen et al skriver at nyere legemidler bør unngås ettersom vi har minst kunnskap om disse. De skriver videre at vortioksetin ikke er anbefalt behandling av gravide på grunn av manglende data (11). Micromedex presiserer at det ikke finnes tilstrekkelige eller godt kontrollerte studier på bruk av vortioksetin under graviditet, og anbefaler kun bruk av vortioksetin dersom den potensielle nytten for mor rettferdiggjør den potensielle risikoen for fosteret (7).

Vortioksetin har en avvikende reseptorprofil sammenlignet med SSRI (8), og det kan ikke utelukkes at den ulike reseptorprofilen kan føre til ulike effekter på fosteret ved bruk i svangerskap. Det finnes ikke klinisk dokumentasjon på at vortioksetins reseptorprofil har kliniske fordeler, eller om denne reseptorprofilen fører til en mer eller mindre gunstig sikkerhetsprofil sammenlignet med andre antidepressiva. Etter vår mening bør man derfor være forsiktig med å ekstrapolere effekt- og sikkerhetsdata fra SSRI til vortioksetin. Tilgjengelig informasjon fra dyrestudier tyder som nevnt over på at vortioksetin kan ha reproduksjonstoksiske effekter. Inntil ytterligere informasjon vedrørende bruk av vortioksetin under graviditet hos mennesker foreligger bør man derfor være svært tilbakeholden med bruken hos gravide, og kvinner som planlegger å bli gravid. Da mange graviditeter ikke er planlagte, bør samme forsiktighet gjelde alle kvinner i fertil alder.

På grunn av manglende sikkerhetsinformasjon vedrørende vortioksetin under graviditet mener vi at kvinner som planlegger graviditet eller allerede er gravide bør vurderes for bytte til behandling med et legemiddel med bedre etablert sikkerhetsinformasjon. Det er ikke dokumentert at vortioksetin har fosterskadelig effekt. Kvinner som har vært eksponert for vortioksetin før graviditet er oppdaget bør derfor informeres om at data mangler, men det må ikke gis inntrykk av at det foreligger en etablert risiko (14, 18).

Barn født av kvinner som har brukt antidepressiva, inkludert SSRI, i slutten av svangerskapet har noe økt forekomst av ulike neonatale respiratoriske symptomer og tegn på nevrologisk påvirkning de første dagene etter fødsel. Dette ser ut til å forsvinne relativt raskt. Det er sannsynlig at tilsvarende effekter kan forekomme ved vortioksetin (4, 6, 14). Dersom behandlingen med vortioksetin vurderes som strengt nødvendig for mor kan behandlingen kontinueres opp til fødsel. Barnet bør da følgelig observeres i en periode etter fødsel med tanke på neonatale respiratoriske symptomer og abstinenssymptomer, slik som for SSRI.

Konklusjon
Behandling med vortioksetin bør unngås under graviditet. Ukritisk bruk av et nytt legemiddel uten dokumentert økt effekt eller bedre sikkerhetsprofil bør unngås, spesielt hos en sårbar pasientgruppe som gravide. Ettersom mange graviditeter ikke er planlagte, bør samme forsiktighet gjelde alle kvinner i fertil alder. På grunn av manglende sikkerhetsinformasjon vedrørende vortioksetin under graviditet mener vi kvinner bør vurderes for bytte til en behandling med bedre dokumentasjon i forkant av en planlagt graviditet. Dersom en graviditet oppdages under pågående behandling med vortioksetin bør man også vurdere å bytte til en behandling med bedre etablert sikkerhetsinformasjon.

Dersom behandling med vortioksetin vurderes som strengt nødvendig for mor og behandlingen kontinueres anbefaler vi at mor og foster følges opp nøye med tanke på uønskede effekter i løpet av svangerskapet. I tillegg bør barnet observeres i en periode etter fødsel med tanke på neonatale respiratoriske symptomer og abstinenssymptomer.