En omfattende ny studie viser at så mye som hvert fjerde legemiddel som ikke er et antibiotikum kan hemme veksten av bakterier som forekommer naturlig i tarm. Dette kan bidra til både bivirkninger og ønsket virkning. Flere av de antibakterielle mekanismene er felles for antibiotika og ikke-antibiotika.  I ytterste konsekvens kan vanlige legemidler som protonpumpehemmere og antipsykotika bidra til økt antibiotikaresistens, men den kliniske betydningen av dette er foreløpig ikke avklart.

Et velkjent problem ved antibiotika er at den bakterielle normalfloraen påvirkes, noe som kan resultere i uønskede effekter som diaré og soppinfeksjoner. Men hva med legemidler som ikke er laget for å drepe bakterier, kan de forrykke det mikrobiologiske miljøet i tarmen? En ny og viktig studie tyder på at dette er relevant for flere legemidler enn tidligere antatt (1).

Mikrobiomet
I menneskekroppen finnes det et større antall bakterier enn celler. Enkelte går så langt som å karakterisere mennesker som holobionter, det vil si at vi er en samling av celler og mikroorganismer som er gjensidig avhengig av hverandre (2). Summen av bakterier, virus, sopp og archea kalles det menneskelige mikrobiota, og summen av alt det genetiske materialet mikrobiota inneholder kalles mikrobiomet. Begrepene brukes ofte om hverandre. Tarmmikrobiomet har de siste årene fått mye oppmerksomhet innen forskning fordi det har blitt knyttet til alt fra diabetes til autisme og overvekt (3).

Tarmflora og helse
En del av mikrobiomforskningen er basert på forsøk i dyr som er oppdrettet i et sterilt miljø, og deretter eksponert for ulike mikroorganismer. Blant annet er det vist effekter på kroppsvekt og stemningsleie. Både enkeltorganismer og forholdstall mellom ulike bakterier i mikrobiomet ser ut til å være relevant. Effektene er antatt å være både i og utenfor tarmen. For overvekt er det postulert at bakterier kan være relevante for appetitt, produksjon av tarmgass, utnyttelse av energi i maten og ved å påvirke immunsystemet. Når det gjelder psykiatriske effekter kan påvirkning av vagusnerven være én av flere virkningsmekanismer.

Påvirkning av mikrobiomet i tarm utnyttes allerede terapeutisk. Fekaltransplantasjon, det vil si å sette inn avføring fra friske individer til tarmen hos syke, prøves i økende grad ut ved ulike tilstander. Ved pseudomembranøs kolitt (overvekst av Clostridium difficile etter antibiotikabruk) har fekaltransplantasjon blitt et etablert behandlingsalternativ med dokumentert effekt (4). Også ved tilstander hvor sammenhengen med forstyrret tarmflora er mindre åpenbar, prøves denne kontroversielle behandlingen ut. I små randomiserte studier opplever signifikant flere pasienter med ulcerøs kolitt som får rekolonisert tarmen med avføring fra friske remisjon med lang varighet sammenlignet med dem som får transplantert «placebo» (5). Til og med for sykdommer utenfor tarmen forsøkes rekolonisering av tarm med fekaltransplantasjon. Eksempler inkluderer autisme, multippel sklerose, immunmediert trombocytopeni og akutt avstøtningsreaksjon etter organtransplantasjon (6).

Mikrobiomet virker på legemidler
Mikrobiomet har blitt vurdert som relevant for virkningen av flere legemidler. For eksempel er det mye som tyder på at tarmfloraen har betydning for hvor effektivt enkelte typer cytostatika (cellegift) virker ved kreft, og i hvor stor grad pasienten opplever bivirkninger og toksiske effekter (7). Dette skyldes flere mekanismer, blant annet metabolisme av legemiddelet i tarmlumen og immunmodulerende effekter og tarmoverflatens tilbøyelighet til inflammasjon.

Legemidler påvirker mikrobiomet
I studien fra European Molecular Biology Laboratory (EMBL) i Heidelberg publisert i Nature i mars 2018, undersøkte forskere hvordan en rekke ulike legemidler påvirker veksten av 38 ulike bakterier som utgjør en del av normalfloraen hos friske, voksne personer (1). De testet nærmere 1200 legemidler som er godkjente til bruk i mennesker. Legemidlene har stor variasjon i kjemisk struktur og farmakologiske egenskaper. Legemidlene ble tilsatt anaerobe kulturer av bakterier som er representative for mikrobiomet til friske frivillige. Forskerne la vekt på forekomst og fylogenetisk variasjon i de undersøkte bakteriestammene. De 40 bakteriene som ble undersøkt utgjør en betydelig andel av den totale tarmbakteriemassen i mikrobiomet hos de fleste friske personer.

Hvert fjerde legemiddel antibakterielt?
En del av de undersøkte legemidlene var utviklet for å virke på mikroorganismer (antibiotika, antiseptika, antimykotika eller antiparasittære midler). Av de resterende 835 legemidlene (ikke-antibiotika), viste 24% seg å hemme veksten av minst en bakterietype, og antibakteriell virkning ble observert i alle undersøkte legemiddelgrupper. Både bakterier som kan gi sykdom (patogene) og «snille» bakterier ble påvirket, men det var veksten til ikke-patogene bakteriene som ble mest hemmet. Av de ikke-antibiotiske legemidlene var det 40 forbindelser som hemmet veksten av 10 eller flere bakterietyper. For 14 av disse var antibakterielle effekter tidligere ukjent.

Antimetabolitter, kalsiumantagonister og atypiske antipsykotika var tre legemiddelgrupper som skilte seg ut med hemmende effekt på spesielt mange bakteriestammer:

Antimetabolitter er RNA- og DNA-analoger som brukes i kreftbehandling og som immunhemmende midler. Angrepspunktene for disse legemidlene er ofte til stede i bakterier, og effekten på tarmfloraen kan være medvirkende årsak til tarmbetennelse (mukositt) som ofte ses ved cellegiftbehandling.

Atypiske antipsykotika: Forfatterne mener at denne legemiddelgruppen er spesielt interessant siden antipsykotika retter seg mot angrepspunkter som ikke finnes i bakterier, nemlig dopamin- og serotoninreseptorer i hjernen. Det er fra tidligere kjent at fenotiaziner har antibakterielle effekter, men de hemmende effektene som ble observert i studien fulgte et mønster som var likere enn forventet ut fra de relativt begrensede kjemiske likhetene mellom de ulike antipsykotika. Forfatterne mener at dette ikke bare gir seg uttrykk i form av lignende mage/tarmbivirkninger fra de fleste antipsykotika, men at endring i mikrobiomet kan ha betydning for den antipsykotiske effekten. Endringer i mikrobiomet på grunn av antipsykotika kan være medvirkende årsak til at det tar flere uker før ønsket effekt oppnås. Også for andre legemiddelgrupper vurderer forfatterne det som sannsynlig at mikrobiomet bidrar til terapeutisk effekt.

Metformin
Fra tidligere er det i en randomisert placebokontrollert studie vist at metformin kan føre til endringer i mikrobiomet i tarmen hos pasienter med diabetes mellitus type 2. Forsøk med transplantasjon av avføring fra metforminbehandlede pasienter til mus uten tarmflora, viste at dette gav bedre regulering av blod-glukose enn avføring fra pasientene som fikk placebo. En tolkning av denne studien er at metformin helt eller delvis virker nettopp ved å endre tarmmikrobiomet (8). Det var særlig økt vekst av enkelte bakterier (for eksempel Bifidobacterium adolescentis) som ble observert i denne studien. I den nye Nature-studien fant man ikke noen hemmende effekt av metformin i screeningen. Ved gjentatte forsøk med høyere metforminkonsentrasjoner fant forskerne at 3 av 22 bakteriestammer ble hemmet.

Protonpumpehemmere
Alle de tre protonpumpehemmerne (PPI) som var inkludert i Nature-studien viste seg å påvirke bakterier i samsvar med tidligere studier som har vist endringer i mikrobiomet hos pasienter som tar slike medikamenter (9,10). Det at veksten hemmes in vitro kan tyde på at PPI også kan påvirke sammensetningen av mikrobiomet direkte i tarmen i tillegg til den effekten endring av pH i magesekken har.

Kan gamle legemidler få nytt liv som antibiotika?
Noen få legemidler hadde særlig bredspektret antibakteriell effekt ved lave doser, og kan ifølge forskerne være aktuelle å videreutvikle som antibiotika. Eksempler som trekkes frem er gullpreparatet auranofin og ovulasjonsstimulatoren klomifen. Andre ikke-antibiotika med smalere spektrum foreslås å brukes mer målrettet for å modulere mikrobiomet.

Mikrobiota og bivirkninger
I studien fra EMBL undersøkte forskerne om bivirkninger som er typiske for antibiotika forekom hyppigere for ikke-antibiotika med antibakterielle effekter sammenlignet med andre legemidler. Placebokontrollerte kliniske studier hvor antibakterielle ikke-antibiotika ble gjennomgått med tanke på 69 identifiserte antibiotikabivirkninger. Studiedeltakere som var randomisert til de antibakterielle ikke-antibiotikaene hadde høyere forekomst av antibiotikabivirkninger sammenlignet både med de som fikk placebo og de som fikk legemidler uten antibakteriell effekt. Forskerne mener at dette viser at mange legemiddelbivirkninger kan skyldes påvirkning av tarmmikrobiota.

Vanlige legemidler kan gi antibiotikaresistens
I studien undersøkte forskerne også om mekanismer for antibiotikaresistens i bakterier også brukes av bakterier for å beskytte seg mot veksthemmende effekter av ikke-antibiotika. Forskerne brukte antibiotikaresistente bakteriestammer med ulike resistensgener. Resultatene viste at det i stor grad er felles resistensmekanismer mot de antibakterielle effektene av  antibiotika og ikke-antibiotika. En konsekvens av overlappingen mellom mekanismene er at det er sannsynlig at  ikke-antibiotika også kan være med på å drive frem antibiotikaresistens.

Begrensninger ved studien
Selv om denne studien er omfattende når det gjelder både antall bakterietyper og legemidler, er det viktige svakheter. Legemidlene ble testet ut i laboratoriet (in vitro), og bare med en stamme om gangen. Det er usikkert hvor overførbare de observerte effektene er til i tarm med et virkelig mikrobiom med hundrevis av ulike mikroorganismer. Forskerne tilstrebet representative legemiddelkonsentrasjoner, men for enkelte legemidler kan eksponeringen ha vært både høyere og lavere enn det en i realiteten har i tarm.

Oppsummering
Studien fra EMBL har flere banebrytende funn som betyr at man må tenke nytt om ikke-antibiotiske legemidler og tarmfloraen. Påvirkning av mikrobiota fra ikke-antibiotiske legemidler kan ha betydning for hvordan disse legemidlene virker, og for hvilke bivirkninger pasientene får. Det mest betenkelige er at helt dagligdagse legemidler som protonpumpehemmere og antipsykotika kan bidra til å forverre problematikken rundt antibiotikaresistens. Kunnskap om påvirkning på mikroorganismer i tarm kan være viktig for å utvikle effektive og trygge legemidler i fremtiden.