RELIS har nylig mottatt en melding om vaginalblødning hos en postmenopausal kvinne under bruk av rivaroksaban. Vaginalblødningene forsvant ved bytte tilbake til warfarin. Vi har i forbindelse med dette sett nærmere på hva som angis i litteraturen om vaginalblødninger og nyere antikoagulantia.

Budskap

• Antikoagulantia er en vanlig årsak til økte menstruasjonsblødninger
• Vaginalblødninger er hyppigere rapportert for rivaroksaban enn for warfarin, men relativ risiko innbyrdes blant DOAK er ikke godt kartlagt
• Kvinner som starter med antikoagulantia bør få informasjon om denne risikoen, og oppfordres til å kontakte lege ved unormale vaginalblødninger
• Farmasøyten bør informere om dette ved utlevering og i medisinstart
• Vaginalblødninger hos postmenopausale kvinner skal utredes med tanke på endometriekreft

Bakgrunn
Bruk av antikoagulantia er en relativt vanlig årsak til kraftige menstruasjonsblødninger og iatrogen urogenital blødning, og er trolig et underrapportert problem (1-4). Kraftige menstruasjonsblødninger kan påvirke livskvaliteten, gi økt risiko for anemi, samt opphold i behandling med antikoagulantia med påfølgende risiko for terapisvikt (2-4).

Dokumentasjon for økte menstruasjonsblødninger/unormale vaginalblødninger ved bruk av ulike antikoagulantia er begrenset ved at dette i all hovedsak ikke har vært satt som forhåndsdefinert endepunkt i de store kliniske studiene (2). Noe data foreligger, men ulike definisjoner og inklusjonskriterier gjør det vanskelig å sammenligne resultater mellom ulike studier.

Rivaroksaban er en svært selektiv direkte faktor Xa-hemmer. Hemming av faktor Xa blokkerer indre og ytre reaksjonsvei i koagulasjonskaskaden, og hemmer både dannelsen av trombin og utviklingen av tromber (5). Rivaroksaban er ett av nå totalt fire direktevirkende perorale antikoagulasjonsmidler (DOAK) på det norske markedet. De andre er apiksaban og edoksaban (faktor Xa-hemmere), samt dabigatran (trombinhemmer).

Rivaroksaban
Ifølge preparatomtalen er det i kliniske studier hyppigere rapportert om blødninger fra slimhinner slik som epitaksis, gingival-, gastrointestinal- og urogenitalblødninger inkludert unormale vaginalblødninger eller økte menstruasjonsblødninger ved bruk av rivaroksaban enn med vitamin K-antagonister (VKA) (5). Risiko for unormale vaginalblødninger/kraftige menstruasjonsblødninger er også omtalt i en del artikler, og da først og fremst ved bruk mot venøs tromboembolisme (VTE) hos premenopausale kvinner. Flere små studier viser forholdsvis hyppig forekomst av kraftige/unormale menstruasjonsblødninger, fra 20 % opptil 73 % ved bruk av rivaroksaban (4, 6-8). Enkelte av studiene fant også 2-3 ganger så høy forekomst med rivaroksaban som med VKA (2, 4). I en studie økte andel pasienter med kraftige menstruasjonsblødninger etter bytte fra annen antikoagulant (ikke spesifisert) til rivaroksaban (7). I en annen studie var kraftige menstruasjonsblødninger under rivaroksabanbehandling assosiert med økt forekomst av terapisvikt (VTE), trolig som følge av kortvarige avbrudd i behandlingen (4).

Hva med de andre DOAKene?
Det er foreløpig lite undersøkt om rivaroksaban eventuelt gir større risiko for uterinblødning/kraftige menstruasjonsblødning enn øvrige DOAK, da de fleste studier har sammenlignet bruk av DOAK med VKA og/eller lavmolekylært heparin. I en liten studie var forekomsten av kraftige menstruasjonsblødninger høyere ved bruk av rivaroksaban enn med apiksaban, henholdsvis 25 % og 9 %. Av ni pasienter som avbrøt behandling med rivaroksaban på grunn av denne mistenkte bivirkningen, ble syv byttet over til apiksaban, hvorav fem rapporterte at unormal blødning da opphørte (8). I et tysk DOAK-register var det derimot ikke noen forskjell i rapporteringsforekomst mellom de ulike faktor Xa-hemmerne; unormale vaginalblødninger ble rapportert hos 32 %, 28 % og 25 % av pasientene som fikk henholdsvis rivaroksaban, apiksaban og edoksaban. Antall pasienter behandlet med de ulike DOAKene var imidlertid lavt, spesielt for apiksaban og edoksaban (2).

Apiksaban
I en studie ble risiko for unormale vaginalblødninger undersøkt hos pre- og postmenopausale kvinner behandlet med apiksaban versus enoksaparin etterfulgt av warfarin for VTE. Analysen var basert på data fra AMPLIFY-studien, og inkluderte til sammen over 2000 kvinner med en gjennomsnittsalder på ca. 45 år. Det var ingen forskjell mellom gruppene i insidens av klinisk relevant ikke-alvorlig vaginalblødning (2,5 % versus 2,1 %). Imidlertid fant forfatterne at 45 % av blødningene på apiksaban stammet fra blødning i vagina (ikke livmor) sammenlignet med 20 % for enoksaparin/warfarin (9).

Edoksaban
En lignende post hoc analyse er gjort på materialet fra HOKUSAI-VTE studien på edoksaban, som er det nyeste DOAKet på markedet. Analysen inkluderte til sammen om lag 1300 kvinner under 50 år med VTE. Her ble det påvist høyere insidens av vaginale blødninger med edoksaban sammenlignet med warfarin (hazard ratio 1,7) (3).

Dabigatran
Tilsvarende post hoc analyser er gjort for dabigatran med bakgrunn i samleanalyse av data fra RE-COVER og RE-MEDY studiene. Nærmere 1300 kvinner under 50 år med VTE ble inkludert. Forfatterne fant lavere forekomst av unormale uterinblødninger ved bruk av dabigatran enn ved bruk av warfarin, henholdsvis 5,9 % og 9,6 % (10).

Mulig mekanisme
Den underliggende mekanismen for den observerte økte risikoen for unormal vaginalblødning med enkelte DOAK er ukjent. Direkte påvirkning på de nøye regulerte prosessene som styrer lokal hemeostase i livmorveggen er blant de teoriene som diskuteres (3, 10).

Spontanrapporterte bivirkningsmeldinger
Bivirkningsdatabasen til Verdens Helseorganisasjon (WHO) inneholder spontanrapporterte meldinger om mistenkte legemiddelbivirkninger fra hele verden. Denne databasen inneholder per i dag over 3000 rapporter om ulike former for vaginalblødning og/eller økt menstruasjonsblødning som mistenkt bivirkning av rivaroksaban. For pasienter over 65 år foreligger det noen hundretalls rapporter. Det er påfallende mange flere rapporter om vaginalblødning/forstyrrelser i menstruasjonsblødning ved bruk av rivaroksaban enn med apiksaban og dabigatran (edoksaban har vært kort tid på markedet), ca. 8-10 ganger flere (11).

Det er viktig å være klar over at spontanrapporterte meldinger ikke kan brukes til insidensberegning, da det er stor grad av underrapportering. Det er heller ikke kjent hvor mange pasienter som faktisk er behandlet. Videre kan forskjeller i rapporteringshyppighet ha sammenheng med forskjell i forskrivningsrate og/eller at pasientgruppene er forskjellige. Et høyere antall rapporter for et gitt legemiddel (her rivaroksaban) betyr derfor ikke nødvendigvis at den absolutte risikoøkningen er større enn for legemidler med et lavere antall rapporter. Funnet er etter vår mening likevel interessant, og sammenholdt med øvrig dokumentasjon nevnt ovenfor er dette noe som bør undersøkes nærmere.

Tiltak ved kraftige menstruasjonsblødninger ved bruk av antikoagulantia
En forfattergruppe har oppsummert sin tilnærming til problemstillingen. Mulige tiltak innebærer bruk av hormonspiral eller andre hormonelle prevensjonsmidler, traneksamsyre, midlertidig dosejustering eller bytte av antikoagulasjonsmiddel eller kirurgiske tiltak. Valg må gjøres basert på risiko for blodpropp, behov for antikoagulasjon, intensitet av blødning samt alder (2). Hos postmenopausale kvinner skal vaginalblødning utredes med tanke på kreft i livmorslimhinnen (12).

Når det gjelder bytte av antikoagulantia er apiksaban, dabigatran og warfarin de tre alternativene som foreslås (2). Dokumentasjonsgrunn
laget for innbyrdes rangering mellom ulike antikoagulantia er som nevnt begrenset, men tilgjengelige data gir grunnlag for å mistenke at rivaroksaban gir større risiko for slike blødninger enn for eksempel warfarin og dabigatran og muligens også apiksaban. Dette må imidlertid bekreftes eller avkreftes i større og mer metodologisk robuste studier før man kan konkludere noe sikkert.

Burde du melde hendelsen?
Det er viktig å informere pasienter om denne mulige komplikasjonen, da dette gir bedre grunnlag for å unngå avbrudd i antikoagulasjonsbehandlingen. Terskelen for å sende bivirkningsmelding om slike reaksjoner bør også være lav, spesielt i tilfeller hvor det foreligger erfaring med bytte mellom ulike antikoagulantia.

*) WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at data ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet. Opplysningene kan ikke brukes for å dokumentere sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen eller til å vurdere frekvens av bivirkningen.

Teksten ble noe redigert 29. mars 2019