• Det er viktig å skille mellom begrepene humørsvingninger, nedstemthet og depresjon.
• Dokumentasjonen for assosiasjonen mellom kombinasjons-p-piller og humørsvingninger er ikke entydig.
• Det er ikke dokumentert forskjell mellom de ulike kombinasjons-p-pillers effekt på humørsvingninger.

Humørsvingninger ved bruk av kombinasjons-p-piller er et aktuelt tema, men hvor god er den vitenskapelige dokumentasjonen for denne assosiasjonen? P-piller er den mest brukte prevensjonsmetoden, og det har vært sett økende interesse for deres effekt på blant annet kognisjon og affekt (1). Er det noen forskjell mellom kombinasjons-p-piller når det gjelder humørsvingninger?

Hva er rapportert?
Humørforandringer er rapportert både for kombinasjonspreparater med østrogen og gestagen samt for rene gestagenpreparater (2). Ved gjennomgang av de godkjente norske preparatomtalene (SPC) for legemidler fra samtlige grupper av systemiske, perorale kombinasjons-p-piller finner vi humørsvingninger angitt som en kjent, vanlig (< 10 %) bivirkning av både levonorgestrel- og desogestrelholdige kombinasjons-p-piller. For drospirenon- og nomegestrolholdige kombinasjons-p-piller er ikke humørsvingninger nevnt i bivirkningsprofilen. Nedstemthet og endret sinnsstemning er kjent for henholdsvis drospirenon- og nomegestrolholdige kombinasjons-p-piller, samt depresjon for begge gruppene. Dienogestholdige kombinasjons-p-piller har oppgitt endringer i stemningsleie, inkludert svingninger i stemningsleie, som en mindre vanlig (< 1 %) bivirkning (3 a–e).

Ifølge det amerikanske oppslagsverket UpToDate, foreligger det motstridende data på om bruk av kombinasjons-p-piller med østrogen og gestagen påvirker humøret (4). I Norsk legemiddelhåndbok angis humørforandringer som en vanlig bivirkning ved bruk av kombinasjons-p-midler, deriblant p-piller (5).

Et anerkjent internasjonalt oppslagsverk oppgir ikke humørsvingninger som bivirkninger av orale kombinasjonspreparater med levonorgestrel og desogestrel, men at det kan foreligge en økt risiko for depresjon ved tidligere depresjon i sykehistorien. Humørendringer ved bruk av nomegestrol har vært rapportert hos mindre enn 10 % når man har sett på bruk i inntil ett år, noe som også gjelder for depresjon. Kombinasjonspreparat med drospirenon er angitt å forstyrre stemningsleiet hos rundt 2,2 %, og dette inkluderer både depresjon, nedstemthet, irritabilitet, humørsvingninger, humørendringer og affektlabilitet. For dienogestholdige kombinasjons-p-piller er det anført det samme som for levonorgestrel- eller desogestrelholdige kombinasjons-p-piller vedrørende depresjon (6).

Humørsvingninger, nedstemthet eller depresjon?
Vi har ikke funnet en konkret definisjon eller beskrivelse på symptomet humørsvingninger, men anser det som raske skiftninger i humør. Det er viktig å skille mellom begrepene humørsvingninger, nedstemthet og depresjon.

Nedstemthet innebærer et senket stemningsleie. Depresjon preges av nedstemthet og angst, men samtidig av manglende emosjonell reaktivitet, ofte også rent fysiologisk, med lokk på både positive og negative følelser (glede så vel som sorg). En alvorlig deprimert person beskriver ofte seg selv som følelsesmessig tom og flat, og gir uttrykk for at ingenting betyr noe lengre. Negativ tenkning dominerer og tendensen til automatisk å tenke negativt, selvkritisk og pessimistisk, og til å huske det negative på bekostning av positive minner. Passivitet og ubesluttsomhet er sentrale symptomer på depresjon (7).

I diagnosemanualen International Classification of Diseases (ICD-10) deles klinisk depresjon inn i mild depressiv episode (fire symptomer), moderat depressiv episode (fem til seks symptomer) og alvorlig depressiv episode (sju eller flere symptomer, med eller uten psykotiske symptomer). Symptomene bør være til stede i to uker eller mer, og hvert symptom bør være til stede mesteparten av dagen (7). Dette er sentralt å ha i bakhodet dersom man vurderer humørsvingninger i samme sekkebetegnelse som depresjon.

Hva sier studiene?
Effekten på humøret eller sinnsstemningen ved bruk av hormonprevensjon er ikke systematisk undersøkt. En oversiktsartikkel omtaler fire store epidemiologiske studier som benyttet et standardisert verktøy for depresjonskartlegging hos kvinner med ulike hormonprevensjonsmetoder og sammenliknet disse (8). Ingen av studiene viste økt risiko for depresjon hos brukerne av hormonell prevensjon, og to viste lavere forekomst av depresjonstegn hos brukere av hormonprevensjon. Konfunderende faktorer kan være at kvinner med stemningslidelser ofte autoseponerer prevensjonsbehandlingen eller ikke bruker den som anbefalt. Dersom kvinnen rapporterer endring i stemningsleie, bør depresjon utelukkes (4, 8).

En studie med 148 p-pillebrukere og 93 ikke-brukere av hormonprevensjon fant ingen personlighetsforskjeller mellom de to gruppene i to uavhengige populasjoner. Det er ikke spesifisert hva slags p-pille som ble benyttet. Utgangspunktet for studien var blant annet at brukere av p-piller tidligere har vist å ha mindre variasjoner i humør og sinnsstemning enn ikke-brukere, og ulik risiko for depresjon. Forfatterne av studien antyder at ulikheter i kognisjon, affekt og hjernestruktur og -funksjon ikke skyldes bruk av hormonprevensjon, men har nevroendokrin bakgrunn (1).

Bruk av monofasiske kombinasjons-p-piller har vist mindre grad av variasjon i humør gjennom syklusen enn trifasiske kombinasjons-p-piller. Forverring av humørsvingninger har vært sett i den tablettfrie uken i studier som sammenlikner mono- og trifasiske kombinasjons-p-piller hos kvinner behandlet for premenstruelle symptomer, og i størst grad ved bruk av trifasiske p-piller (8).

Resultater fra studier om kombinasjons-p-piller har effekt på humør og stemningsleie er ikke entydige, og verken reell forekomst eller mulige underliggende mekanismer er kjent. Studier antyder at antiandrogene progestiner kan være bedre enn androgene progestiner når det gjelder påvirkninger av humøret. Det er ikke avklart om østrogenkomponenten også kan ha betydning for humørsvingninger. Selv om det er rapportert at kombinasjons-p-piller kan gi lettere effekter på stemningsleiet, er dette også vanlig uten bruk av legemidler. Det er vanskelig å si om endret stemningsleie skyldes p-pillebruk eller om det kommer av andre forhold. Det foreligger ingen klar dokumentasjon på at humørendringer er indusert av hormonelle antikonseptiva (2, 4, 8–10).

Hvilke bør man velge?
Drospirenon har i noen få studier vist mindre humørsvingninger enn gestagener uten antiandrogen effekt. To randomiserte studier sammenliknet kvinner som brukte 30 mg østrogen i kombinasjon med enten 3 mg drospirenon eller 150 mikrogram levonorgestrel. Humør ble målt med spørsmål fra Menstrual Distress Questionnaire (MDQ) og symptomdagbok. Begge studiene viste signifikant større bedring i humør i drospirenongruppen. En kvinne med ugunstige stemningseffekter vurderes å kunne ha nytte av å bytte til drospirenon (8, 11).

Ulempen er at kombinasjons-p-piller som inneholder drospirenon gir en noe høyere risiko for venøs tromboembolisme enn de som inneholder andre typer gestagener. Hos friske kvinner som ikke bruker kombinasjons-p-piller, og blant kvinner som bruker minipiller, vil det oppstå blodpropp hos to av 10 000 unge kvinner i løpet av ett år. Blant kombinasjons-p-pillene er det de som inneholder østrogen og første- (noretisteron), eller andregenerasjons gestagener (levonorgestrel) som gir minst økning i risiko for blodpropp (5–7 av 10 000 unge kvinner i løpet av ett år). Dette svarer til en tre ganger økt, men fortsatt lav, risiko sammenliknet med friske ikke-brukere. Ved bruk av p-piller med de nyere tredje- (desogestrel) og fjerdegenerasjons gestagen (drospirenon) vil det oppstå 9–12 tilfeller med blodpropp blant 10 000 unge kvinner i løpet av ett år (5).

Mens noretisteron- og levonorgestrelholdige kombinasjons-p-piller vil øke risikoen for blodpropp omkring tre ganger, vil p-piller med desogestrel og drospirenon øke risikoen 5–6 ganger, avhengig av østrogendose (5, 12–13). For nomegestrol og diogenest er forekomsten av venøs tromboembolisme ukjent (5).

Hvilke råd bør gis?
Kvinner bør generelt rådes til å kontakte lege ved humørendringer og depressive symptomer ved bruk av kombinasjons-p-piller for å utelukke depresjon, selv kort tid etter oppstart av behandlingen (1 a–b). Behandling med levonorgestrel- eller desogestrelholdige kombinasjons-p-piller anbefales dosejustert eller seponert ved alvorlig depresjon (5). Dersom endringer i stemningsleie ikke er ledd i en depresjon, kan seponering, bytte til en annen formulering eller annen type prevensjon vurderes på individuelt grunnlag (3).

Vi finner ikke grunnlag for å avskrive all hormonell prevensjon hos kvinner som opplever humørsvingninger. Humørsvingninger kan ha mange årsaker. Bytte til annen hormonell antikonsepsjon kan vurderes. Administrasjonsform er et annet aspekt som kan har betydning for hormonprevensjons antydede effekt på humøret. Brukere av vaginalring har i studier rapportert mindre grad av irritabilitet, depresjon og emosjonell labilitet enn brukere av to ulike lavdose kombinasjons-p-piller. Dokumentasjonen for transdermal hormonprevensjon er mer sprikende (8).

Først ved manglende bedring ved bytte til et annet hormonpreparat, basert på en individuell vurdering, og eksklusjon av andre årsaker til humørendringene, kan det være nærliggende å anbefale bytte til ikke-hormonell prevensjon (kondom, pessar, kobberspiral). Randomiserte studier trengs for å kunne se hvilke kvinner som utvikler humørforandringer på bakgrunn av p-pillebruk.

Oppsummering
Humørsvingninger som bivirkning er rapportert som en kjent bivirkning for flere kombinasjonspreparater med østrogen og gestagen, men dokumentasjonen er ikke entydig og årsakssammenhengen er ikke klarlagt. Vi må skille humørsvingninger fra mer alvorlige bivirkninger som nedstemthet og depresjon. Vi har ikke funnet evidens for at noen kombinasjons-p-piller gir større eller mindre risiko for humørsvingninger, selv om gestagener med mindre androgen effekt er vist å gi mindre humørsvingninger enn levonorgestrel i noen få studier. Bruk av kombinasjonen drospirenon og etinyløstradiol vil kunne gi omtrent dobbelt så stor risiko for blodpropp sammenliknet med kombinasjons-p-pillene med lavest risiko. Først ved manglende bedring ved bytte til et annet preparat, basert på en individuell vurdering, og eksklusjon av andre årsaker til humørendringene, kan det være nærliggende å anbefale bytte til annen ikke-hormonell prevensjon. Det er ikke grunnlag for å avskrive all hormonell prevensjon hos kvinner som opplever humørsvingninger. Humørsvingninger er også vanlig uten bruk av legemidler.