HOVEDBUDSKAP

• En assosiasjon mellom tiazider og ikke-melanom hudkreft er observert i studier omlag 60 år etter at legemidlene ble tatt i bruk
• Den økte risikoen for hudkreft kan muligens forklares ut fra at hydroklortiazid virker fotosensitiviserende
• Preparatomtaler er oppdatert, det er sendt ut «Kjære helsepersonell brev», samt gitt råd til helsepersonell og pasienter

Tiazider er en fellesbetegnelse på en gruppe legemidler som hemmer Na+-Cl- kotransport (symport) i nyrene, og som derved øker utskillelsen av natrium, klorid og vann. Tiazidene tilhører den kjemiske gruppen sulfonamider som ble oppdaget og raskt tatt i bruk som antimikrobielle midler på 1930-tallet. En lang rekke tiazider ble syntetisert på 1950-tallet i et forsøk på å øke den vanndrivende effekten av karboanhydrasehemmere (1,2).

Hydroklortiazid og bendroflumetiazid er markedsført i Norge, med hypertensjon som den viktigste indikasjonen.

Tiazider og hudkreft
Det første signalet om en mulig assosiasjon mellom hydroklortiazid og leppekreft ble observert i en screening-studie fra 2009 som undersøkte mulig sammenheng mellom mange vanlig brukte legemidler og karsinogene effekter. Dette signalet ble senere bekreftet i en studie publisert i 2012, hvor forfatterne fant en fire ganger økt risiko for leppekreft ved bruk av hydroklortiazid i fem år eller mer. Eksponering for sollys er den viktigste risikofaktoren for leppekreft, og siden hydroklortiazid virker fotosensitiverende kan dette være en mulig forklaring på assosiasjonen med leppekreft. Ytterligere data både fra laboratoriestudier og epidemiologiske studier tilkom de påfølgende årene, og i 2013 ble hydroklortiazid klassifisert som et mulig karsinogen av International Agency for Research on Cancer (IARC) (3).

I oktober 2018 ble det sendt ut et «Kjære helsepersonell»-brev med informasjon om økt risiko for ikke-melanom hudkreft (basalcellekarsinom, plateepitelkarsinom) ved eksponering for økende kumulative doser av hydroklortiazid (4). Til grunn for dette ligger en dansk registerstudie hvor forfatterne koblet data fra kreftregisteret og reseptregisteret (5).

Sitat fra «Kjære helsepersonell»-brevet: «Ikke-melanom hudkreft er sjeldent. Insidensen er avhengig av hudfenotyper og andre faktorer som fører til ulik baseline risiko og varierende forekomst i forskjellige land. Beregnet forekomst varierer i Europa og er beregnet til rundt 1 til 34 tilfeller per 100 000 innbyggere per år for plateepitelkarsinom og 30 til 150 per 100 000 innbyggere per år for basalcellekarsinom. Basert på resultatene fra de to danske epidemiologiske studiene kan denne risikoen øke ca. 4 til 7,7 ganger for plateepitelkarsinom og 1,3 ganger for basalcellekarsinom, avhengig av kumulativ dose hydroklortiazid».

Signal om hudkreft – oppdatering av preparatomtaler og Felleskatalog-tekster
Europeiske legemiddelmyndigheter (EMA) sin komité for legemiddelovervåking (Pharmacovigilance risk assessment committee; PRAC) har på bakgrunn av data både fra litteraturen og fra den europeiske bivirkningsdatabasen EudraVigilance oppdatert gjeldende preparatomtaler (summary of products characteristics; SPC). SPC er grunnlaget for Felleskatalog-monografiene, og alle preparater som inneholder hydroklortiazid er som en konsekvens av PRACs gjennomgang oppdatert med informasjon om risikoen for ikke-melanom hudkreft. Dette gjelder både mono- og kombinasjonspreparater, det vil si preparater som inneholder hydroklortiazid alene samt alle preparater med hydroklortiazid og ACE-hemmer eller AT2-blokker. Oppdateringene kommer under kapitlene «Advarsler og forsiktighetsregler», «Bivirkninger» og «Farmakologiske egenskaper». PRACs anbefaling gjelder for hele Europa og er tilgjengelig via artikkel på legemiddelverkets hjemmeside (6).

Opplysningene om mulig økt kreftrisiko er også tatt inn i oppslagsverk som for eksempel UpToDate (7).

Legemiddelverkets råd

Til leger/helsepersonell (8):

• Informer pasienter som bruker hydroklortiazid om risikoen for ikke-melanom hudkreft og gi råd om å sjekke huden regelmessig
• Revurder bruk av hydroklortiazid hos pasienter som har hatt hudkreft
• Mistenkte bivirkninger meldes via En-vei-inn

Til pasienter:

• Begrens eksponering for sollys og UV-stråler
• Bruk tilstrekkelig beskyttelse når du oppholder deg i solen for å redusere risikoen for hudkreft
• Sjekk huden regelmessig, se etter nye lesjoner og endringer i eksisterende lesjoner Kontakt lege dersom du oppdager mistenkelige forandringer på hud eller leppe
• Snakk med legen din dersom du opplever bivirkninger

Bivirkningsregister: ny mulighet for tidlig avdekking av bivirkninger
Historien om hydroklortiazid er et eksempel på at det kan ta tid å identifisere og krever en viss mengde data å verifisere sjeldne legemiddelbivirkninger. Assosiasjonen mellom hudkreft og hydroklortiazid ble avdekket først etter 60 års bruk ved hjelp av screening. Deretter bidro registerstudier til at risikoen ble tallfestet. Spontanrapportering av mistenkte legemiddelbivirkninger gir viktige signaler og muligheter for å oppdage sjeldne bivirkninger raskt.  I Norge blir den nasjonale bivirkningsdatabasen nå et helseregister; bivirkningsregisteret. «Forskrift om system for rapportering av bivirkninger av legemidler» er vedtatt og vil trolig tre i kraft i løpet av 2019. Når bivirkningsdatabasen blir et helseregister, vil data kunne kobles med andre helseregistre, for eksempel kreftregisteret eller reseptregisteret. Andre viktige endringer i den nye forskriften er at alle helsepersonell gis meldeplikt ved mistanke om at legemidler kan ha medført alvorlige bivirkninger, og at virksomheten der tjenestene ytes gis ansvar for at pliktene kan oppfylles og at det finnes rutiner som sikrer dette (9).