Budskap

• SGLT2-hemmere kan i sjeldne tilfeller føre til diabetisk ketoacidose, amputasjoner og Fourniers nekrose.
• Det kan ikke utelukkes at disse bivirkningene er klasseeffekter av alle SGLT2-hemmerne.
• Før oppstart og under behandling med SGLT2-hemmere bør legen undersøke risikofaktorer for disse alvorlige bivirkningene.
• Pasienter i apoteket som nevner typiske symptomer på slike bivirkninger, bør rådes til å kontakte lege raskt.

 

Det er de siste årene publisert flere studier som viser at SGLT2-hemmere til behandling av diabetes type 2 kan ha fordeler sammenliknet med andre antidiabetika, som redusert risiko for nye hjerte- og karhendelser hos diabetespasienter med kjent hjerte- og karsykdom. Behandling med SGLT2-hemmere er også assosiert med sjeldne, men alvorlige bivirkninger som diabetisk ketoacidose (DKA), amputasjoner og Fourniers nekrose.

 

Bakgrunn
Natriumglukose-kotransportør 2 (SGLT2) er et protein som uttrykkes selektivt i nyrene, hvor det reabsorberer glukose fra glomerulusfiltratet til sirkulasjonen. Hos pasienter med diabetes type 2 er kapasiteten til reabsorpsjon av ­glukose i nyrene uhensiktsmessig økt, ­grunnet oppregulering av antallet SGLT2-proteiner. Ved å hemme proteinet med en SGLT2-hemmer reduseres nyrenes reopptak av glukose, og dette fører til økt renal glukoseutskillelse (1).

I Norge er SGLT2-hemmerne empagliflozin, dapagliflozin, kanagliflozin og ertugliflozin markedsført som monopreparat eller som kombinasjonspreparat med tillegg av metformin eller en dipeptidylpeptidase (DPP)-4-hemmer (1). Nasjonal faglig retningslinje for ­diabetes anbefaler individuelt tilpasset behandling med andre blodsukkersenkende legemidler ved utilstrekkelig blodsukkersenkende effekt av metformin alene eller når metformin ikke kan brukes. For de fleste pasienter med diabetes type 2 foreslås som andrevalg (ikke i prioritert rekkefølge) sulfonylurea, DPP-4-hemmer (fortrinnsvis sitagliptin), SGLT2-hemmer (fortrinnsvis empagliflozin), glukagonliknende peptid (GLP)-1-analog (fortrinnsvis liraglutid eller lixisenatid) eller basalinsulin. For pasienter med etablert hjerte- og karsykdom har empagliflozin og liraglutid (GLP-1-analog) dokumentert positiv effekt på et kombinert utfall av hjerte- og kardød, hjerteinfarkt og slag. SGLT2-hemmere anbefales ikke hos pasienter med eGFR under 60 mL/min/1,73m2 (2).

Kjente bivirkninger av SGLT2-hemmerne inkluderer genitale infeksjoner og polyuri som kan gi dehydrering, postural svimmelhet og hypotensjon (1, 3).

Som eksempler på studier blant SGLT2-­hemmerne fant EMPA-REG OUTCOME og CANVAS at henholdsvis empagliflozin eller kanagliflozin reduserte risiko for nye ­kardiovaskulære hendelser hos pasienter med kjent hjerte- og karsykdom (4, 5). Disse studiene som undersøkte effekt og sikkerhet av legemidlene før de ble godkjente, inneholder data angående bivirkninger rapportert i ­studiene, som diabetisk DKA og amputa­sjoner. I tillegg har det kommet inn spontanrapporter om mistenkte bivirkninger, som DKA, amputasjoner og Fourniers nekrose, etter at SGLT2-hemmerne kom på markedet.

 

Diabetisk ketoacidose (DKA)
DKA er en alvorlig og livstruende tilstand som skyldes en opphopning av syre i blodet. Symptomer på DKA er kvalme, oppkast, nedsatt matlyst, magesmerter, tørste, rask pust, acetonlukt, forvirring, uttalt slapphet og/eller døsighet (6, 7).

Det er meldt om alvorlige og livstruende tilfeller av DKA hos pasienter med diabetes type 2 behandlet med SGLT2-hemmere. Hos mange av disse pasientene var blodsukkeret kun moderat forhøyet. Det finnes også tilfeller av euglykemisk DKA under behandling med SGLT2-hemmer. Dette kan være en følge av økt renal glukoseutskillelse mediert av lege­midlet, men mekanismen bak euglykemisk DKA er ikke fullstendig klarlagt (1, 3, 7).

I EMPA-REG OUTCOME-studien var andelen som fikk DKA veldig liten i både empagliflozin- og placebogruppen, henholdsvis 4/4687 (0,09 %) versus 1/2333 (0,04 %), og ikke signifikant forskjellig (3). I CANVAS-­studien var heller ikke forskjellen signifikant mellom kanagliflozin og placebo (henholdsvis 0,6 og 0,3 tilfeller DKA per 1000 pasientår) (5).

I Verdens helseorganisasjons (WHO) ­internasjonale bivirkningsdatabase* foreligger det 5347 rapporter på DKA og 445 rapporter på euglykemisk DKA satt i mistenkt sammenheng med bruk av SGLT2-hemmerne empagliflozin (henholdsvis 1227 og 244 ­rapporter), dapagliflozin (henholdsvis 1117 og 113), kanagliflozin (henholdsvis 2995 og 87) og ertugliflozin (henholdsvis 8 og 1), etter at legemidlene kom på markedet (8). På grunn av betydelig underrapportering av bivirkninger generelt sier dataene i databasen dessverre ingenting om eventuell frekvens av de meldte bivirkningene og kan ikke dokumentere en sikker sammenheng mellom det aktuelle legemidlet og bivirkningen, eller fravær av en slik sammenheng.

Lege bør før og under eventuell behandling med SGLT-2-hemmere vurdere om pasienten har risikofaktorer for DKA, som redusert ­betacellefunksjon og dermed lav insulinproduksjon, plutselig reduksjon av insulindose, økt behov for insulin (ved sykdom, kirurgi eller høyt forbruk av alkohol), mangelfull ernæring eller tilstander med dehydrering. DKA bør mistenkes hos pasienter som ­bruker en SGLT2-hemmer og har symptomer på ­acidose, selv om blodsukkeret er normalt. Ved mistenkt eller bekreftet DKA skal behandlingen avsluttes. For å minimere risiko for DKA bør behandlingen seponeres midlertidig hos ­pasienter som legges inn på sykehus for alvorlig sykdom eller større kirurgiske inngrep, og ved akutt sykdom som kan gi dehydrering (3).

 

Amputasjoner
Av SGLT2-hemmerne er det bare kanagli­flozin som i studier er funnet å gi en høyere risiko for amputasjoner i underekstremitetene enn ­placebo (3, 9). CANVAS-studien viste at pasienter som ble behandlet med kanagli­flozin hadde høyere risiko for amputasjoner i underekstremiteter enn de som fikk placebo, 6,3 versus 3,4 deltakere per 1000 personår (Hazard Ratio 1,97 med 95 % konfidens­intervall på 1,41–2,75). Av pasientene som amputerte måtte 71 % amputere på tå- eller mellomfotsnivå. Årsaken til økt risiko for amputasjoner ved behandling med kanagliflozin er ikke klarlagt (5, 10).

Det ikke vist i studier at empagliflozin øker risiko for amputasjoner i underekstremiteter. En post hoc-analyse av data fra EMPA-REG OUTCOME-studien viste amputasjoner hos 1,9 % av deltakerne behandlet med empagliflozin og 1,8 % av de som fikk placebo, en ikke ­signifikant forskjell, med en insidensrate på 6,5 per 1000 personår i begge gruppene (3, 10).

Samlede data fra randomiserte kontrollerte studier på dapagliflozin versus placebo eller andre antidiabetika viste at risiko for amputasjoner i underekstremitetene var lik (0,1 % etter behandling med dapagliflozin og 0,2 % etter placebo) (3).

I Verdens helseorganisasjons internasjonale bivirkningsdatabase* foreligger det 2856 rapporter på amputasjoner (tå-, bein- eller mellomfotamputasjoner) satt i mistenkt ­sammenheng med bruk av kanagliflozin etter at legemidlet kom på markedet, mens det foreligger 80 rapporter for empagliflozin, 53 for dapagliflozin og ingen for ertugliflozin, den nyeste SGLT2-hemmeren (8).

Før eventuell oppstart med kanagliflozin anbefaler U.S. Food and Drug Administration (FDA) og UpToDate å vurdere faktorer hos pasienten som kan disponere for behov for amputasjoner, som perifer vaskulær sykdom, tidligere amputasjon, nevropati og diabetiske fotsår. Overvåk pasienter som får kanagli­flozin med tanke på tegn og symptomer som ny smerte eller ømhet og sår eller infeksjoner i fot eller bein, og avslutt behandlingen hvis disse komplikasjonene oppstår (9, 10). Etter vår vurdering er dette en fornuftig tilnærming for alle SGLT2-hemmerne.

 

Fourniers nekrose
Genitale infeksjoner, som soppinfeksjoner og urinveisinfeksjoner, er vanlige bivirkninger av SGLT2-hemmere som følge av økt glukosuri (1–3). Fourniers nekrose/gangren er en nekrotiserende bløtvevsinfeksjon (fasciitt) i perineum (området mellom kjønnsorgan og endetarm), som vanligvis oppstår ved at bakterier kommer inn i kroppen via skadet hudbarriere og fører til ødeleggelse av vev. Urogenital infeksjon eller perineal abscess kan oppstå før nekrotiserende fasciitt. Fourniers nekrose ­forekommer nesten utelukkende hos menn, men i forbindelse med bruk av SGLT2-­hemmere er dette også meldt hos kvinner. Tilstanden er sjelden, men potensielt livstruende, og kan kreve umiddelbar kirurgisk intervensjon og behandling med antibiotika. Diabetes er i seg selv en risikofaktor for Fourniers nekrose, men tilstanden er sjelden også hos pasienter med diabetes (11–13).

Ifølge FDA og europeiske legemiddelmyndigheter (EMA) er det generert signal om at bruk av SGLT2-hemmere kan være assosiert med utvikling av Fourniers nekrose, dette på bakgrunn av spontanrapportering av bivirkninger etter at legemidlene har kommet på markedet (11, 13).

I Verdens helseorganisasjons internasjonale bivirkningsdatabase* foreligger det 234 rapporter på Fourniers nekrose satt i mistenkt sammenheng med bruk av SGLT2-hemmerne empagliflozin (90 rapporter), dapagliflozin (56 rapporter), kanagliflozin (86 rapporter) og ertugliflozin (2 rapporter) (8).

Ved mistanke om Fourniers nekrose skal SGLT2-hemmeren seponeres og behandling iverksettes umiddelbart (inkludert antibiotika og kirurgisk behandling). Be pasientene oppsøke legehjelp umiddelbart dersom de får sterke smerter, ømhet, erytem eller hevelse i genital- eller perineumområdet (13).

 

Andre data
Det er publisert mer enn 500 artikler årlig siden 2017 om en eller flere av de omtalte SGLT2-hemmerne. Rapporterte forekomster av alvorlige bivirkninger av SGLT2-hemmere beskrevet over samsvarer med publiserte oversikter det siste året (3, 14–17). Blant annet viste en svensk-dansk studie økt forekomst av amputasjoner og DKA for pasienter behandlet med SGLT2-hemmere sammenliknet med GLP-1-analoger (14). En ­amerikansk ­kohortstudie fant økt, ikke-signifikant forekomst av amputasjoner for pasienter behandlet med SGLT2-hemmere sammen­liknet med DPP-4-hemmere (15). En amerikansk ­oversikt ­finansiert av en av produsentene angir at det er sett økt forekomst av DKA, inkludert euglykemisk DKA, amputasjoner og Fourniers nekrose for flere av SGLT2-hemmerne i studier med kardiovaskulære utfallsmål (16). En ­oversikt beskriver 55 kasuistikker med Fourniers nekrose under behandling med SGLT2-hemmere identifisert av FDA og viser i tillegg til 41 rapporter som ble ekskludert på grunn av manglende dokumentasjon på gjennomgått kirurgi (17).

 

Svart trekant
Ertugliflozin er den nyeste SGLT2-hemmeren, og preparater med innhold av ertugliflozin er derfor fortsatt merket med svart trekant i ­preparatomtale (SPC) og pakningsvedlegg. Dette betyr at legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhets­informasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning av legemidler med slik merking (18).

 

Konklusjon
Det er rapportert om diabetisk ketoacidose, amputasjoner og Fourniers nekrose ved behandling med SGLT2-hemmere, både i studier som lå til grunn for godkjenning av legemidlene og som spontanrapporter etter markedsføring. For kanagliflozin har man i en studie funnet at behandlingen øker risiko for amputasjoner i underekstremitetene ­sammenliknet med placebo. Det kan ut fra tilgjengelige data ikke utelukkes at bivirkningene diabetisk ketoacidose, økt risiko for amputasjoner og Fourniers nekrose er klasseeffekter av alle SGLT2-hemmerne. Behandlende lege bør før oppstart og under behandling med SGLT2-hemmere undersøke risikofaktorer for disse alvorlige bivirkningene, samt informere pasienten om forsiktighetsregler og symptomer han/hun skal være oppmerksom på.

* WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at dataene ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet eller dokumenterer en sikker sammenheng mellom det aktuelle legemidlet og bivirkningen.