• Hyponatremi er en sjelden men potensielt alvorlig bivirkning av tarmtømmingsmidler.
• Risikoen er større ved bruk av preparater med natriumpikosulfat enn med makrogol.
• Makrogol bør foretrekkes hos risikopasienter (eldre, pasienter med komorbiditet som hjerte- eller nyresvikt, hypotyroidisme, bruk av andre legemidler som kan gi hyponatremi).
• Pasienten bør instrueres om å ikke bare drikke rent vann for å erstatte væsketap, samt kontakte lege ved symptomer på hyponatremi (gjentatt oppkast eller nevrologiske symptomer).

Innledning
RELIS mottok nylig en bivirkningsmelding om en eldre pasient som utviklet alvorlig hyponatremi (s-natrium på 121 mmol/L) med nedsatt bevissthet og kramper kort tid etter inntak av tarmtømmingsmidlet Picoprep (natriumpikosulfat/magnesiumoksid/sitronsyre). Hyponatremien oppstod etter gjentatte episoder med diaré og oppkast, og førte til akutt sykehusinnleggelse.

Symptomgivende hyponatremi som en konsekvens av tap av væske og natrium er en kjent men sjelden bivirkning av tarmtømmingsmidler, men når det først oppstår kan tilstanden være livstruende. Farmasøyter og annet apotekpersonale kan gjennom å kartlegge og rådgi pasienter bidra til å redusere risiko for denne bivirkningen.

Natriumpikosulfat versus makrogoler
En vellykket koloskopi er avhengig av at pasienten har fått til å tømme tarmen tilstrekkelig på forhånd. Et ideelt tarmtømmingsmiddel bør derfor gi effektiv tømming, ha liten risiko for bivirkninger samt være akseptabelt for pasienten med tanke på smak og doseringsregime (1). Det finnes flere tarmtømmingsmidler, og disse deles gjerne inn i isotone og hypertone preparater (2, 3).

Isotone preparater inneholder natrium- og kaliumsalter samt makrogol (polyetylenglykol, PEG) (for eksempel Laxabon). Makrogol absorberes ikke og virker som et osmotisk avføringsmiddel (mindre opptak av vann fra tarmen). Elektrolyttsammensetningen i ferdigblandet produkt er balansert slik at relativt store væskevolum kan administreres uten signifikant nettoendring i kroppens væske- og elektrolyttbalanse. Slike preparater foretrekkes derfor hos pasienter med nyre- eller hjertesvikt (4). En ulempe er at mange av preparatene smaker vondt og at pasienten må innta et forholdsvis stort volum (2-4 liter) av tarmtømmingsmidlet (2). Dette kan føre til problemer med etterlevelse.

Hypertone tarmtømmingsmidler inneholder en større mengde osmotisk aktive molekyler i en mindre mengde væske (ferdigblandet produkt), og et mye brukt middel er natriumpikosulfat i kombinasjon med magnesiumsitrat (slik som i Picoprep). Natriumpikosulfat er et prodrug som virker som et stimulerende laksantium etter spalting til aktiv forbindelse av bakterier i tarmen, og magnesiumsitrat er et osmotisk laksantium (5). Preparater med natriumpikosulfat gir like effektiv tarmtømming som makrogoler, og foretrekkes av en del pasienter på grunn av betydelig mindre volum av tømmemiddel som må inntas (1). Risiko for væske- og elektrolyttforstyrrelser er imidlertid større enn for preparatene med makrogol (3).

Relativ risiko for hyponatremi
I en kanadisk kohortestudie med nærmere 150 000 pasienter over 65 år som enten fikk natriumpikosulfat eller makrogol (PEG) var risiko for sykehusinnleggelse med hyponatremi større ved bruk av natriumpikosulfat enn med makrogol (relativ risiko (RR) 2,4, 95 % konfidensintervall 1,5-3,9). Absolutt risiko var riktignok lav; 0,09 % og 0,04 % ved bruk av henholdsvis natriumpikosulfat og makrogol, men da koloskopi er en forholdsvis vanlig prosedyre vil likevel mange pasienter kunne bli berørt.

Hyponatremi som følge av tarmtømmingsmidler er som regel asymptomatisk og selvbegrensende (2). Hyponatremi er definert som natriumnivå < 135 mmol/L, men symptomer oppstår vanligvis ikke før <120 mmol/L med mindre nivået synker raskt og man får akutt hyponatremi (hyponatremi som har vart i mindre enn 48 timer). Symptomene varierer fra milde plager som kvalme, oppkast og redusert appetitt, til kramper, nedsatt bevissthet, koma og i verste fall død (1, 4, 6).

Risikofaktorer
En rekke kasuistikker beskriver tilfeller hvor bruk av tarmtømmingsmiddel har resultert i alvorlig hyponatremi med påfølgende encefalopati og/eller kramper (1-5, 7-11). De fleste omhandler eldre pasienter, men alvorlig hyponatremi er også beskrevet hos enkelte pasienter i 20-30-årene. I en oversiktsartikkel fra 2017 angis det at gjennomsnittsalderen i de publiserte tilfellene var om lag 70 år og det var flest kvinner (5).

Flere av kasuistikkene gjelder natriumpikosulfat/magnesiumsitrat eller andre hypertone preparater som natriumfosfat. Til tross for at makrogolbaserte produkter anses å gi minst risiko er det rapportert om alvorlig symptomatisk hyponatremi også ved bruk av disse, i all hovedsak hos pasienter med risikofaktorer for hyponatremi (7, 10, 11).

Risikofaktorer for hyponatremi ved bruk av tarmtømmingsmidler synes blant annet å være høy alder, kvinnelig kjønn, hypotyroidisme, inntak av store mengder vann over kort tid samt bruk av andre legemidler som kan påvirke væske- og elektrolyttbalansen, som for eksempel tiazider (økt utskillelse av natrium), ACE-hemmere (blant annet redusert produksjon av aldosteron), NSAIDs (potensering av effekten av antidiuretisk hormon, ADH) og SSRI (økt nivå av ADH) (1, 5, 6, 9). Risikoen er som nevnt størst ved bruk av hypertone preparater som natriumpikosulfat.

Mekanisme
Hyponatremi kan enkelt forklart skyldes tap av mer natrium enn vann eller overskudd av vann (6). Mekanismen bak hyponatremi ved bruk av tarmtømmingsmidler er ikke fullt ut kjent, og er trolig kompleks og varierer med type preparat og faktorer hos pasienten. De fleste forfatterne synes å være enige om at det trolig dreier seg om en kaskadereaksjon hvor økt utskillelse av ADH er sentralt. Flere faktorer stimulerer til økt utskillelse av ADH, deriblant oppkast og dehydrering (hypovolemi). ADH oppregulerer vannkanaler (akvaporiner) i samlerørene i nyrene, og øker dermed reabsorpsjonen av vann med påfølgende økt risiko for hyponatremi på grunn av fortynningseffekt (2). Enkelte forfattere spekulerer i om noen av tilfellene med hyponatremi ved bruk av tarmtømmingsmidler kan være forverret av diett med lite proteiner og salt i dagene forut for inntak av tarmtømmingsmidlet; såkalt «tea and toast» meny. Lavere inntak enn normalt av salter og proteiner kan redusere nyrenes evne til å skille ut overskuddsvann (5).

Anbefalinger
Flere forfattere angir at makrogolbaserte preparater bør foretrekkes hos pasienter med økt risiko og sårbarhet for hyponatremi, som alder over 65 år, hjerte- eller nyresvikt, historikk på elektrolyttforstyrrelser og/eller bruk av legemidler som kan bidra til hyponatremi, som tiazider, ACE-hemmere og antidepressiver (4, 8). Enkelte forfattere mener at kvinner er såpass følsom for denne bivirkningen at makrogolbaserte preparater bør foretrekkes fra 50 års alder og oppover (2). Noen forfattere angir også at legemidler som kan gi hyponatremi, som SSRI og tiazider, bør midlertidig seponeres de dagene tarmtømmingsmidlet tas (8, 10). Dette bør i så fall avklares med lege.

Det er også viktig at pasienten blir informert om å tilstrebe tilstrekkelig innhold av proteiner og salt i dietten forut for planlagt fasting under bruk av tømmemidlet, samt å ikke bare innta vann for å erstatte væsketap under selve tarmtømmingen (2). Pasient (og pårørende) bør også oppfordres til å kontakte lege ved gjentatte episoder med oppkast og/eller nevrologiske symptomer.

Kartlegging før utlevering
Omsetningstallene for denne type preparat er ikke fritt tilgjengelig da de selges uten resept, men tall fra sykehusapoteket ved Universitetssykehuset i Tromsø for 2018 viser at det ble solgt omtrent like mange t
armtømmingspreparater med natriumpikosulfat som med makrogol (12). Vi er ikke kjent med hva som eksplisitt er angitt i skriftlig informasjon til pasientene fra de ulike sykehusene eller hvilken kartlegging som gjøres før preparatene leveres ut fra apotekene. Fra et bivirkningssenters ståsted kan man spekulere i om preparatenes «smak» vektlegges i for høy grad i rådgivingsøyeblikket, selv om det isolert sett er forståelig fra et pasientperspektiv. Apotekansatte bør kjenne til at tømmeregimer med hypertone preparater gir en relativt økt risiko for alvorlige bivirkninger sammenlignet med isotone preparater. En kartlegging i forbindelse med utlevering kan bidra til riktigere bruk av slike preparater, særlig hos utsatte pasientgrupper.