Remifemin (tørret ekstrakt av rotstokk av klaseormedrue) er i Norge godkjent som et reseptfritt plantebasert legemiddel til bruk mot plager i overgangsalderen som svetting og hetetokter (1). RELIS har flere ganger tidligere skrevet om klaseormedrue mot overgangsplager, første gang tilbake i 2005. Konklusjonen den gang var at dokumentasjon på effekt og sikkerhet var dårlig dokumentert (2). I denne artikkelen gjør vi en ny vurdering av tilgjengelig dokumentasjon for bruk av klaseormedrue mot overgangsplager.

Klaseormedrue (Actaea racemosa, Cimicifuga racemosa, Black cohosh) har vært brukt som folkemedisin blant urbefolkningen i Amerika, og ble derfra introdusert til Tyskland på slutten av 1800-tallet. Produktet Remifemin har vært i salg i Tyskland siden 1950-tallet, brukt mot symptomer knyttet til menopausen (3).

Virkningsmekanisme
Det er ikke fastslått hvordan klaseormedrue utøver sin påståtte effekt på menopausale symptomer.
I den godkjente, norske preparatomtalen (SPC) til Remifemin, står at det at «verken virkningsmekanisme eller virkestoffer relevant for bedring av menopausale plager er kjent». Videre er det angitt at «eksperimentelle og kliniske data motviser en systemisk østrogenagonistisk virkningsmekanisme av Cimicifuga racemosa. I kliniske studier ble det ikke observert noen effekt på hormonelle parametere (LH, FSH, østradiol og prolaktin), i tetthet av bryst, proliferering av brystepitel eller endometriell tykkelse» (1).

Natural Medicines database angir at klaseormedrue utøver østrogenlignende effekter via ukjent mekanisme, men at laboratorieforsøk indikerer at klaseormedrue ikke binder til østrogenreseptorer, oppregulerer østrogenavhengige gener eller stimulerer vekst av østrogenavhengige tumorer i forsøksdyr (3). Det finnes samtidig en hypotese om at klaseormedrue kan ha selektive østrogenreseptormodulerende effekter, og dermed ha østrogene effekter i enkelte typer vev, men antiøstrogen effekt i andre typer vev. Teorien innebærer at klaseormedrue virker som en svak agonist ved østrogenmangel, men at klaseormedrue i situasjoner med høy østrogenaktivitet hemmer østrogenaktiviteten gjennom kompetitiv hemming av østrogenreseptorer. Denne hypotesen underbygges av dyrestudier som indikerer en østrogeneffekt på ben, samtidig som det er sett en hemmende effekt på østradiolindusert proliferasjon av østrogenreseptorpositive humane brystkreftceller (3, 4). Denne teorien er så vidt vi kan se ikke kompatibel med opplysningene i SPC om at klaseormedrue ikke binder seg til østrogenreseptorer.

Det er isolert en lang rekke stoffer fra klaseormedrue, men det er ikke påvist hvilke(n) av disse som utøver den påståtte effekten ved overgangsplager (3).

Effekt
I Natural Medicines database er klaseormedrue vurdert som mulig effektivt mot menopausale symptomer. Enkelte ekstrakter av klaseormedrue ser ut til å gi moderat reduksjon i menopausale symptomer, slik som hetetokter. Det finnes flere ulike preparater produsert av klaseormedrue. Best dokumentasjon finnes for produktet Remifemin. For Remifemin finnes det dokumentasjon for signifikant reduksjon av menopausale symptomer sammenlignet med placebo, og også en del kliniske studier som har vist effekt på nivå med østrogenholdige legemidler (3).

Det er gjennomført mange kliniske studier på bruk av klaseormedrue mot overgangsplager. Dessverre har disse studiene gjennomgående svakheter knyttet til studiedesign, størrelse og varighet. Det finnes derfor ikke enkeltstudier som kan gi klare svar på effekt og sikkerhet ved slik bruk.

Cochrane gjorde en vurdering av kunnskapsgrunnlaget i 2012, og konkluderte da med at det var utilstrekkelig dokumentasjon for effekt og sikkerhet til å anbefale klaseormedrue for menopausale symptomer (5).

Siden Cochranes vurdering i 2012 er det ikke publisert kliniske studier av høy kvalitet, men det er publisert flere litteraturgjennomganger og metaanalyser. I en systematisk litteraturgjennomgang og metaanalyse publisert i 2017 fant forfatterne at klaseormedrue var signifikant mer effektivt enn placebo for å redusere vasomotoriske symptomer ved menopause. Forfatterne fant ikke tilstrekkelige data fra studier til å vurdere effekt på vaginalblødninger. Forfatterne påpeker at resultatene må tolkes med forsiktighet på grunn av bruk av ulike preparater med ulik fremstillingsmåte og dosering i studiene. Forfatterne har heller ikke vurdert risikoen for publikasjonsskjevhet (6).

I 2019 publiserte kinesiske forskere en gjennomgang av systematiske litteraturgjennomganger og metaanalyser av komplementær og alternativ medisin mot vasomotoriske symptomer ved menopause. Forfatterne identifiserte fire analyser av klaseormedrue (ikke inkludert publikasjonen til Sarri og Pedder, referanse 6). Kun én av disse analysene viste statistisk signifikant effekt av klaseormedrue gitt alene, mens de tre andre ikke kunne påvise en slik effekt. Forfatterne konkluderer med at klaseormedrue kan ha effekt mot overgangsplager, men at den metodologiske kvaliteten på studiene som inngikk i analysen gjennomgående var lav, slik at det ikke er mulig å trekke tydelige konklusjoner (7).

Sikkerhet
Klaseormedrue er godkjent i Norge som et såkalt veletablert plantebasert legemiddel. De plantebaserte legemidlene har samme krav til kvalitet når det gjelder produksjon, men betydelig reduserte krav til dokumentasjon av effekt og sikkerhet, sammenlignet med andre legemidler (8).

Så vidt vi kjenner til selges ikke klaseormedrue i Norge i form av andre produkter enn Remifemin, men internasjonalt finnes det flere ulike produkter basert på ulike fremstillingsmetoder (3). Ulike produkter vil nødvendigvis kunne ha ulik sammensetning og styrke. Produkter med innhold av klaseormedrue som ikke er godkjent som plantebasert legemiddel vil ikke ha samme krav til kvalitet når det gjelder produksjon.

I Natural Medicines database er klaseormedrue vurdert som mulig sikkert ved anbefalt bruk. Det understrekes at de fleste studier som er gjort er av inntil seks måneders varighet. Det finnes en del rapporter om leverskade etter bruk av klaseormedrue, men det er ikke sikkert fastslått at klaseormedrue har vært årsaken til leverskaden i disse tilfellene (3).

Generelt gir klaseormedrue lite bivirkninger ved bruk. Vanligst rapportert er gastrointestinale symptomer og hudreaksjoner (1, 3).

På grunn av at østrogenholdige legemidler mot overgangsplager er kontraindisert ved brystkreft, har det vært vurdert om klaseormedrue kan være et alternativ til denne pasientgruppen. Også her er det motstridende resultater fra forskning. Dyrestudier har gitt indikasjoner for at klaseormedrue kan øke risikoen for metastaser ved brystkreft, mens observasjonsstudier ikke har vist økt risiko for å utvikle brystkreft. Enkelte studier har også antydet at klaseormedrue kan øke overlevelsen ved brystkreft (3, 4). På bakgrunn av manglende dokumentasjon for sikkerhet ved slik bruk, anbefales det vanligvis at kvinner som har eller har hatt brystkreft ikke bruker klaseormedrue (3, 9-10).

Behandlingsanbefalinger
Klaseormedrue er ikke omtalt i gjeldende norske veileder fra Norsk Gynekologisk Forening (11). UpToDate skriver i sin anbefaling at enkelte mindre studier har vist effekt av klaseormedrue, men at de fleste systematiske litteraturgjennomganger og metaanalyser ikke har vist effekt mot menopausale plager. UpToDate gir ingen generell anbefaling om bruk, men fraråder bruk til kvinner med brystkreft (9). Norsk Elektronisk Legehåndbok (NEL) og BMJ Best Practice omtaler ikke bruk av klaseormedrue ved menopausale symptomer i det hele tatt.

Oppsummering
Enkeltstudier av klaseormedrue mot overgangsplager har vist effekt, mens andre studier ikke har funnet effekt. Studiene er gjennomgående små og med kort oppfølgingstid. Risikoen for publikasjonsskjevhet er sannsynligvis også stor, ettersom det stort sett er gjennomført små studier. Det er etter vår mening ikke tilstrekkelig dokumentert at klaseormedrue har effekt mot overgangsplager.

Samtidig er det lite som tyder på at klaseormedrue har et stort potensial for bivirkninger eller skadelige effekter. Standard behandling mot overgangsplager (østrogenholdige preparater) har kjente bivirkninger og kontraindikasjoner. Vår vurdering er derfor at kvinner som av ulike årsaker ikke kan eller ønsker å bruke østrogenholdige legemidler kan forsøke klaseormedrue mot sine symptomer. I motsetning til produkter som selges som helsekost, så har Remifemin godkjenning som plantebasert legemiddel, noe som gir en trygghet for at produktets innhold er kvalitetskontrollert. Unntaket er kvinner med nåværende eller tidligere brystkreft, der vi mener man ut fra et føre-var prinsipp bør unngå bruk av klaseormedrue. Det er ikke anbefalt å bruke Remifimin i mer enn seks måneder uten medisinsk tilsyn (1).

Ettersom eventuelle virksomme stoffer er ukjent, og ulike klaseormdruepreparater standardiseres til varierende innhold er det i praksis umulig å anbefale en konkret dosering utover å vise til den enkelte produsents brukerveiledning.

Konklusjon
Klaseormedrue er ikke dokumentert effektivt mot overgangsplager, selv om enkeltstudier har vist effekt. Sikkerheten ved bruk av et produkt godkjent som plantebasert legemiddel er av norske legemiddelmyndigheter vurdert som akseptabel, og vi mener derfor klaseormedrue kan forsøkes til kvinner med behandlingskrevende overgangsplager som ikke kan eller ønsker å bruke østrogenholdige preparater. Pasienter som har eller har hatt brystkreft, eller har andre kontraindikasjoner mot bruk av østrogen, bør ikke bruke klaserormdrue.