Klozapin ble lansert på 1950-tallet, og fikk da betegnelsen «atypisk antipsykotikum» grunnet mindre tendens til motoriske bivirkninger, som dystoni, parkinsonisme og akatisi, sammenlignet datidens øvrige antipsykotiske legemidler. Senere har denne betegnelsen blitt erstattet av «andregenerasjons antipsykotikum» (second generation antipsychotics/SGA), og inkluderer antipsykotika som olanzapin, quetiapin, risperidon og paliperidon. Klozapin er godkjent i Norge for behandlingsresistent schizofreni, definert ved utilstrekkelig effekt av to andre antipsykotika, inkludert ett andregenerasjons antipsykotikum, og hos pasienter med alvorlige nevrologiske bivirkninger av andre antipsykotika (1). Tidlig på 1970-tallet ble klozapin godkjent for bruk i EU (2), men i 1975 ble legemiddelet trukket fra markedet i forbindelse med at åtte pasienter i Finland døde av infeksjon etter å ha utviklet agranulocytose (nøytrofile granulocytter under 0,5-1,0·109/l) (3). Først mot slutten av 1980-tallet ble legemiddelet reintrodusert, fordi det hadde vist seg å være mer effektivt enn andre antipsykotikum (4), med betingelse at nøytrofile granulocytter skulle monitoreres regelmessig. Siden er det vist at klozapin har betydelige metabolske bivirkninger og gir risiko for blant annet kramper og myokarditt, som også har vært med på å begrense bruken.

Farmakologi
Mekanismene bak klozapins antipsykotiske effekt er ikke fullstendig kartlagt. Klozapin har en bred reseptorbindingsprofil, og virker som en antagonist på alfa-adrenerge, kolinerge, serotonerge og histaminerge reseptorer, med varierende blokade på de ulike dopaminreseptorene (1). Man antar at den antipsykotiske effekten for alle antipsykotika i alle fall delvis er relatert til hemming av dopamin D2-reseptorer (5). Sammenliknet med andre antipsykotika utviser klozapin relativt sett svakere blokade av D2-reseptoren, og den antipsykotiske effekten kan derfor ikke forklares av D2-antagonisme alene (6, 7). Klozapin er bare tilgjengelig i tablettform i Norge. Legemiddelet absorberes godt, og har en biotilgjengelighet på 50-60% (1). Metabolisme av klozapin er tilnærmet fullstendig. Dette er hovedsakelig via leverenzymet CYP1A2, som omdanner klozapin til dens aktive hovedmetabolitt N-desmetylklozapin (norklozapin), men også dels via CYP2C19 og CYP3A4 (1). Det er ikke behov for dosejustering ved mild til moderat nedsatt nyrefunksjon (1).

Effektstudier og serumkonsentrasjonsmålinger
Klozapin benyttes hovedsakelig til pasienter med behandlingsresistent schizofreni. Legemiddelet har vist effekt på både positive og negative schizofrene symptomer, og forbedring av kognitive dysfunksjon er beskrevet (1). Medikamentet er generelt oppfattet å være mer effektivt enn samtlige andre antipsykotika, vist blant annet i en stor metaanalyse (8). Et motsvar til denne metaanalysen belyste blant annet at økt placeborespons kan minske effektstørrelsen, og at dette er vist i tidligere studier, slik at effekten i metaanalysen kan være underestimert (9). En annen metaanalyse fant ikke at klozapin var mer effektivt enn andre andregenerasjons antipsykotika, men det ble påpekt at det blant annet var begrenset data og dermed økt risiko for å ikke oppdage forskjeller (10). I tillegg ble bare blindede, randomiserte kontrollerte studier tatt med i overnevnte metaanalyse. Studier med andre design, slik som observasjonsstudier og andre kontrollerte studier, ble ikke inkludert i metaanalysen. Flere slike studier har vist effekt på både tilbakefall av symptomer og sykehusinnleggelser (11-15). Det foreligger noe dokumentasjon på at serumkonsentrasjoner svarende til øvre del av anbefalt referanseområde i Norge (300-2500 nmol/L) trolig gir høyere responsrate (16-19), og plasmakonsentrasjoner var ikke målt i de fleste studiene i nettverksmetaanalysen (10). Dosene av klozapin i studiene som sammenlignet klozapin med andregenerasjons antipsykotika var også signifikant lavere (gjennomsnittlig 392 mg/døgn) enn i studiene som sammenlignet klozapin med førstegenerasjons antipsykotika (511 mg/døgn) (10).

Alvorlige bivirkninger i oppstartsfasen
Bruken av klozapin er begrenset av risikoen for alvorlige bivirkninger. Sjeldne, men potensielt alvorlige, doseuavhengige bivirkninger inkluderer nøytropeni/agranulocytose og myokarditt/kardiomyopati (1, 20-21). Klozapin gir metabolske bivirkninger, som vektoppgang, dyslipidemi og hyperglykemi, men det er uavklart om disse er doseavhengige (1, 20, 22). Nøytropeni er definert som nøytrofile granulocytter under < 1,5 ∙ 109/l, der agranulocytose er den mest alvorlige formen. To til fire prosent av klozapinbehandlede pasienter blir nøytropene, men sannsynligvis under 1% utvikler agranulocytose (2, 23). Nøytropeni forekommer hyppigst i starten av behandlingen, og insidensen faller kraftig med tid (23-25). En metaanalyse fra 2018 fant at 90% utviklet tilstanden i løpet av det første behandlingsåret, og de aller fleste av dem forekom de første 18 ukene (25). Siden veiledere for monitorering ble tilgjengelige, har forekomsten av agranulocytose og dødeligheten hos dem som utvikler tilstanden avtatt (1). Nylig ble det estimert at dødsfall som følge av nøytropeni forekom hos mellom 0,01-0,02 % av pasienter som ble behandlet med klozapin (25). Produktomtalen anbefaler ukentlig måling av nøytrofile granulocytter de første 18 ukene, og deretter måling hver fjerde uke så lenge pasienten er under behandling (1). Dette til tross for at risikoen for nøytropeni ved bruk av klozapin ikke nødvendigvis er høyere enn ved øvrige andregenerasjons antipsykotika (26). Klozapin er assosiert med økt risiko for myokarditt og kardiomyopati (1). Trolig er det mellom 0,01-0,2% som rammes av dette (27). Risikoen er størst for myokarditt de første 2 månedene etter oppstart av behandling, slik som for nøytropeni (27). Det er derfor viktig å være oppmerksom på symptomer som kan tyde på utvikling av alvorlige bivirkninger ved oppstart av behandling med klozapin, og ved reintroduksjon etter midlertidig seponering (1).

Schizofreni, klozapin og dødelighet
Pasienter med schizofreni har ca. 15 års reduksjon i forventet levealder (28-30). Blant disse er det pasienter som aldri har vært behandlet med antipsykotika som har høyest økt dødelighet sammenlignet med personer med tilsvarende alder og kjønn i resten av befolkningen (31). Total livstidsrisiko for selvmord er trolig mellom 5-10% hos pasienter med schizofreni (32, 33). Selvmordsraten er høyest i tiden kort tid etter diagnose, noe som er med å redusere forventet levealder i betydelig grad (32, 33). Det er også vist at det er økt selvmordsrisiko blant eldre med schizofreni (34). Metabolske bivirkninger av visse antipsykotika antas å være assosiert med kardiovaskulær sykelighet og dødelighet, som også er en av hovedårsakene til redusert forventet levetid hos pasienter med schizofreni (35). Klozapin er blant de antipsykotika med mest uttalte metabolske bivirkninger, som betydelig vektoppgang, dyslipidemi og hyperglykemi (8, 35). Til tross for dette har en nyere systematisk oversiktsartikkel vist at langtidsbehandling med klozapin er assosiert med signifikant lavere mortalitet enn andre antipsykotika (36). Dette kan virke paradoksalt, da pasienter som behandles med klozapin er blant de mest alvorlig syke. En mulig forklaring kan være at den antipsykotiske effekten forbedrer funksjonen i dagliglivet, og dermed påvirker andre risikofaktorer, slik at nettoeffekten blir at dødeligheten reduseres. Det foreligger dokumentasjon som tyder på at klozapin kan redusere risikoen for selvmord (37). I tillegg følges disse pasientene tettere av helsevesenet grunnet månedlige blodprøver, som også kan tenkes å virke helsefremmende og sykdomsforebyggende (38).

Risiko for pneumoni?
Det siste tiåret har det blitt foreslått at antipsykotika, og spesielt klozapin, kan øke risikoen for pneumoni. En samlestudie over tidligere systematiske oversikter («umbrella review
») konkluderte med at det foreligger en assosiasjon mellom bruk av antipsykotika og pneumoni (39). Samtlige av oversiktsartiklene i denne samlestudien ble vurdert å være av lav eller kritisk lav kvalitet i henhold til GRADE-systemet (39). I tillegg inkluderte flere av studiene eldre demenspasienter som ble behandlet med klozapin, og ikke pasienter med schizofreni. Resultatene var dermed ikke nødvendigvis overførbare til pasienter med schizofreni (39, 40). Det var også studier som viste assosiasjon som ikke var justert for komorbiditet og alvorlighetsgrad av schizofreni (41, 42). Stoecker og medarbeidere undersøkte forekomsten av pneumoni over 25 måneder, og fant signifikant økt frekvens hos pasienter som ble behandlet med klozapin sammenlignet med en kontrollgruppe i den generelle befolkningen (43). Det ble dog ikke justert for røykestatus, det var over dobbelt så høy forekomst av KOLS blant klozapinbrukerne, og gjennomsnittsalderen var 10 år høyere i gruppen som ble behandlet med klozapin sammenlignet med kontrollgruppen (43). Rohde og medarbeidere gjennomførte en dansk populasjonsstudie på bruk av antipsykotika og risiko for sykehusinnleggelse grunnet pneumoni (44). Studien sammenlignet forekomsten av pneumoni før og etter eksponering for antipsykotika, definert som henholdsvis året før og første året etter behandlingsstart. Det ble påvist en mulig assosiasjon mellom pneumoni og klozapinbruk, med forekomst av pneumoni på hhv. 1,22% og 1,87% før og etter oppstart, men funnet var ikke statistisk signifikant. En reanalyse av denne studien konkluderte med at assosiasjonen til pneumoni i stor grad kunne tilskrives behandlingsresistent schizofreni, og i mindre grad klozapin, med henholdsvis ca. 2/3 og 1/3 av risikoøkningen (45). Som nevnt var det utstrakt grad av svakheter ved studier som har undersøkt sammenhengen mellom klozapin og utvikling av pneumoni. Det fremstår derfor krevende å vurdere årsakssammenheng ut ifra overnevnte studier. Dersom det reelt sett foreligger en økt risiko for pneumoni ved behandling med klozapin, kan medikamentindusert hypersalivasjon og sedasjon være mulige årsaksmekanismer som kan tenkes å bidra til aspirasjon aspirasjon og utvikling av pneumoni (8, 46). Dette er også bivirkninger av andre antipsykotika. De pasientene som rammes av nøytropeni/agranulocytose vil også kunne tenkes være mer utsatt for pneumoni.

Konklusjon
Klozapin er i dag det mest effektive antipsykotiske legemiddelet, men bruken er foreløpig begrenset til pasienter med behandlingsresistent schizofreni eller pasienter som har fått alvorlige nevrologiske bivirkninger av andre antipsykotika. Nøytropeni og agranulocytose er alvorlige bivirkninger, som er årsaken til livslang månedlig monitorering av leukocytter hos pasienter som behandles med klozapin. Det er dog estimert at forekomsten av agranulocytose sannsynligvis er under 1%, der omkring én av mellom 5000 og 10000 pasienter (0,01-0,02%) som behandles med klozapin dør som følge av nøytropeni/agranulocytose. Til sammenligning er livstidsrisikoen for selvmord trolig omkring 5-10% for personer med schizofreni, altså én av mellom 10 og 20. Klozapin er blant de antipsykotika som hyppig gir metabolske bivirkninger. Til tross for dette har populasjonsstudier antydet at pasienter med schizofreni som langtidsbehandles med klozapin har lavere total dødelighet sammenlignet med pasienter som bruker andre antipsykotika. Dokumentasjonsgrunnlaget for å si at det foreligger en assosiasjon mellom behandling med klozapin og pneumoni er begrenset, og det er foreløpig ikke grunnlag for å si om det foreligger en kausal sammenheng.

Gitt dagens kunnskap om nytte-/risikoforholdet for klozapin ved behandlingsresistent schizofreni er det spørsmål om bruken skulle vært mer utbredt, om dosering er optimal, og om monitorering for nøytropeni er for omfattende.