• Sprue-lignende enteropati er en sjelden bivirkning av olmesartan og potensielt også andre AII-blokkere
• AII-blokkerindusert enteropati kan oppstå etter lengre tids bruk (måneder til år), og bør vurderes som mulig differensialdiagnose ved langvarig diaré
• Tilfeller med mistenkt AII-blokkerindusert enteropati bør meldes

RELIS har med bakgrunn i en bivirkningsmelding om vedvarende vandig diaré ved bruk av et kombinasjonspreparat med valsartan og amlodipin sett nærmere på dokumentasjon for antihypertensiva, og mer spesifikt angiotensin II-reseptorblokkere (AII-blokkere), som mulig årsak til kraftig og langvarig diaré. Vi mistenker at denne bivirkningen av AII-blokkere er forholdsvis ukjent for helsepersonell.

Mange legemidler kan gi diaré. Når diaré oppstår kort tid etter oppstart eller ved bruk av legemidler som er kjent for å gi diaré (for eksempel makrolider eller prokinetiske legemidler som metoklopramid) er det lett å mistenke at det dreier seg om en legemiddelbivirkning (1). I tilfeller hvor diaré oppstår etter lengre tids bruk kan det være vanskeligere å se sammenheng med legemiddelbruken, og tilstanden kan gå udiagnostisert i lang tid. Dette har vært tilfelle med mange pasienter med AII-blokkerindusert enteropati. Tilstanden beskrives som en såkalt sprue-lignende enteropati karakterisert ved langvarig alvorlig diaré og malabsorpsjon med påfølgende vekttap, i noen tilfeller med dehydrering og nyresvikt. Klinikk og histopatologiske funn minner om cøliaki, men prøver for cøliaki-assosierte antistoff er som regel negative og tilstanden bedres ikke med glutenfri kost (2, 3).

Bivirkningen oppdaget lang tid etter markedsføring
De første rapportene om AII-blokkere og enteropati ble publisert som en kasusserie i 2012, og beskrev uforklarlig kronisk diaré, vekttap og cøliakilignende biopsifunn hos 22 pasienter som brukte olmesartan mot hypertensjon. De fleste pasientene hadde brukt legemidlet i ett eller flere år før diaréplagene oppsto, og seponering førte til remisjon i alle tilfellene (4). Flere lignende rapporter tilkom, og i 2013 (11 år etter at legemidlet ble markedsført) gikk amerikanske legemiddelmyndigheter (FDA) ut med en advarsel om at olmesartan kan forårsake sprue-lignende enteropati (2, 5, 6). I Norge er olmesartan forholdsvis lite brukt sammenlignet med øvrige AII-blokkere (7), men enteropati kan være en klasseeffekt da det etter hvert er publisert tilsvarende kasuistikker for samtlige AII-blokkere (2, 3, 5, 6, 8- 10).

En oversiktsartikkel fra 2019 oppsummerer 248 publiserte tilfeller på AII-blokkerindusert sprue-lignende enteropati, der olmesartan var involvert i 94 % av tilfellene. Latenstid varierte fra 2 uker til 13 år. I tilfellene hvor histologiske undersøkelser var foretatt ble villøs atrofi påvist hos 92 % og intraepitelial lymfocytose hos 60 %. Cøliaki-assosierte antistoff var negative hos de aller fleste (99 %) hvor dette ble undersøkt, og glutenfri kost førte sjelden til bedring. Om lag 71 % uttrykte humant leukocyttantigen HLA-DQ2 eller HLA-DQ8, noe som er høyere enn i befolkningen generelt (om lag 30-40 %). Dette kan indikere en viss genetisk disposisjon for denne bivirkningen (2). Da tilnærmet alle pasienter med cøliaki også er HLA-DQ2 eller -DQ8-positive (3), kan det tenkes å være noe overlapp mellom pasienter som er disponerte for henholdsvis cøliaki og AII-blokkerindusert enteropati. Seponering av AII-blokkeren førte i de fleste tilfeller til full remisjon både klinisk og histologisk (2). Dette bekreftes også i flere senere publikasjoner (6, 8, 10, 11). En annen oversiktsartikkel viser til 73 kasusrapporter der full remisjon ble oppnådd innen 3-12 måneder hos alle pasientene (3).

Studiene som har undersøkt sammenhengen mellom AII-blokkere og enteropati har gitt noe motstridende resultater. Noen har ikke vist økt risiko ved bruk av AII-blokkere sammenlignet med ACE-hemmere, noen har vist økt risiko ved bruk av olmesartan sammenlignet med øvrige AII-blokkere, mens andre ikke har vist noen signifikant forskjell mellom de ulike AII-blokkerne (2, 3, 5, 12). Dette kan skyldes ulike studiedesign og ulike studiepopulasjoner (for eksempel lav forekomst av HLADQ2/DQ8-positive pasienter i enkelte studier), samt generelt store metodologiske svakheter (2, 3). Siden tilgjengelige data tyder på at det dreier seg om en sjelden bivirkning (3, 5), vil det være utfordrende å gjennomføre studier med tilstrekkelig statistisk styrke til å kunne påvise økt risiko med enkeltsubstanser, samt eventuelle forskjeller i risiko mellom de ulike AII-blokkerne.

Patomekanisme
Patomekanismen for denne bivirkningen er fortsatt uavklart og er trolig sammensatt, men med bakgrunn i den variable latenstiden er det diskutert om det kan dreie seg om en forsinket type cellemediert immunreaksjon (2, 3). En foreslått forklaring på hvorfor bivirkningen er hyppigst rapportert ved bruk av olmesartan er at denne nokså selektivt og potent hemmer AT1-reseptorene. Det er spekulert i om dette kan føre til økt binding av angiotensin til AT2-reseptorene med påfølgende utvikling av intestinal apoptose og villøs atrofi (1, 2).

AII-blokkere hos pasienter med cøliaki
Noen forfattere viser til enkelttilfeller hvor pasienter med kjent cøliaki og vedvarende cøliakisymptomer til tross for streng glutenfri kost har blitt symptomfrie først etter seponering av AII-blokker (13). Hvorvidt AII-blokkere kan påvirke sykdomsforløp hos pasienter med cøliaki er generelt lite undersøkt, men i en nylig publisert retrospektiv kasus-kontroll-studie var bruk av AII-blokkere som gruppe assosiert med mer vedvarende cøliakisymptomer og slimhinneskade enn kontrollgruppen. Vi understreker at studien var liten (bare 40 cøliakipasienter som brukte AII-blokkere samt en kontrollgruppe på 82 ikke-eksponerte cøliakipasienter) og med flere metodologiske svakheter (13). Det er dermed nødvendig med ytterligere studier før man kan konkludere sikkert om bruk av AII-blokkere kan påvirke pasienter med cøliaki. Studien gir ikke grunnlag for å generelt fraråde bruk av AII-blokkere hos cøliakipasienter, men vi er enige med forfatterne om at den gir holdepunkter for at man kan forsøke å bytte antihypertensivum hos pasienter med refraktære cøliakisymptomer som bruker AII-blokkere (13).

Viktig å melde
Den første AII-blokkeren ble markedsført i 1995, og det var som nevnt først i 2013 at FDA advarte om risiko for olmesartanindusert enteropati (2). Det foreligger i de fleste oppslagsverkene fortsatt ingen advarsler om dette for de øvrige AII-blokkerne (14, 15). Dette er dermed et godt eksempel på hvordan enkelte bivirkninger først oppdages etter at legemidlene har vært på markedet i mange år. Sjeldne bivirkninger med lang latenstid fanges som regel ikke opp i de kliniske studiene som ligger til grunn for markedsføringstillatelsene, da disse studiene som oftest er kortvarige og inkluderer et begrenset antall pasienter.

Årvåkne helsepersonell som rapporterer mistenkte bivirkninger er essensielle i overvåkningen av legemidler etter markedsføring. Dette gjelder særlig om den mistenkte bivirkningen ikke er omtalt i Felleskatalogen eller preparatomtalen. Vi vil med bakgrunn i denne litteraturgjennomgangen oppfordre helsepersonell til å melde fra om mistenkte tilfeller på AII-blokkerindusert enteropati eller langvarig diaré, både hos pasienter med eller uten kjent cøliaki. Bivirkninger meldes elektronisk via www.melde.no.

Konklusjon
Sprue-lignende enteropati er en sjelden bivirkning ved bruk av AII-blokkere. Det er viktig å være oppmerksom på dette som en mulig differensialdiagnose ved langvarig diaré hos pasienter som bruker disse legemidlene. Hvis det dreier seg om AII-blokkerindusert enteropati forventes klinisk og histologisk remisjon innen 3-12 måneder etter seponering/bytte til annet antihypertensivum.

Referanser

1. Marietta EV, Cartee A et al. Drug-induced enteropathy. Dig Dis 2015; 33(2): 215-20.
2. Kamal A, Fain C et al. Angiotensin II receptor blockers and gastrointestinal adverse events of resembling sprue-like enteropathy: a systematic review. Gastroenterol Rep 2019; 7(3): 162-7.
3. Wenzel RR, Datz C. Association of sprue-like enteropathy and angiotensin receptor-1 antagonists. Wien Klin Wochenschr 2019; 131(19-20): 493-501.
4. Rubio-Tapia A, Herman ML et al. Severe spruelike enteropathy associated with olmesartan. Mayo Clin Proc 2012; 87(8): 732-8.
5. Burnier M, Kjeldsen SE et al. How to deal with the occurrence of rare drug-induced adverse events: the example of sprue-like enteropathy induced by olmesartan medoxomil and other angiotensin-receptor blockers. Blood Press 2020; 29(2): 68-9.
6. Alzueta N, Echeverría A et al. Telmisartan-induced sprue-like enteropathy: a case report. Eur J Hosp Pharm 2020; 27(1): 49-51.
7. Reseptregisteret. www.reseptregisteret.no (Søk: 1. februar 2022).
8. Soldera J, Salgado K. Gastrointestinal: Valsartan induced sprue-like enteropathy. J Gastroenterol Hepatol 2020; 35(8): 1262.
9. Mandavdhare HS, Sharma V et al. Telmisartan-induced sprue-like enteropathy: a case report and a review of patients using non-olmesartan angiotensin receptor blockers. Intest Res 2017; 15(3): 419-21.
10. Essien F, Wassem J et al. Cutaneous ulcers in association with sprue-like enteropathy secondary to Losartan. Clin Case Rep 2021; 9(8): e04645.
11. Costetti M, Schiepatti A et al. Clinical and gastro-duodenal histopathological features of enteropathy due to angiotensin II receptor blockers. Dig Liver Dis 2021; 53(10): 1262-7.
12. Guion-Firmin J, Tessier S et al. Diarrhea and angiotensin II receptor blockers: Is there any difference between the different drugs? Fundam Clin Pharmacol 2. desember 2021 (online ahead of print).
13. O’Morain N, Shannon E et al. Coeliac disease enteropathy and symptoms may be aggravated by angiotensin receptor blockers in patients on a gluten-free diet. United European Gastroenterol J 2021; 9(8): 973-9.
14. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Atacand (Sist oppdatert: 1. mars 2021), b) Cozaar (Sist oppdatert: 18. august 2021), c) Teveten (Sist oppdatert: 25. september 2020), d) Diovan (Sist oppdatert: 1. juli 2020), e) Aprovel (Sist oppdatert: 22. april 2021), f) Micardis (Sist oppdatert: 28. september 2021). https://www.legemiddelsok.no/.
15. Lexicomp in UpToDate. a) valsartan, b) losartan, c) telmisartan, d) irbesartan, e) candesartan, f) eprosartan: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 2. februar 2022).