En lege har ved to anledninger observert alvorlige reaksjoner i form av blodtrykksfall, takykardi, feber, skjelvinger, psykomotorisk uro og hallusinasjoner ved bruk av sublingval misoprostol ved postpartum blødning. Reaksjonene oppstod henholdsvis 20 minutter og to timer etter inntak. RELIS har i den forbindelse fått spørsmål om slike reaksjoner kan oppstå ved bruk av misoprostol.

Postpartum blødning
Postpartum blødning er en potensielt livstruende komplikasjon som vanligvis defineres som blodtap over 500 ml i løpet av de første 24 timene etter vaginal forløsning (eller 1000 ml etter keisersnitt). Alvorlig postpartum blødning defineres som blødning over 1000 ml etter vaginal forløsning. Vanligste årsak er uterusatoni (utilstrekkelig livmorsammentrekning etter fødselen), som ofte responderer på uterotoniske legemidler som oksytocin og misoprostol. Kombinasjon av flere legemidler er vanlig (1, 2).

Alvorlighetsgrad av symptomer ved postpartum blødning avhenger av blodtapet, og hypovolemiske symptomer som palpitasjoner, hypotensjon og takykardi (økende med lavere blodtrykk) forekommer hyppig. Pasienter med blodtap mellom 500 og 1500 ml etter vaginal forløsning er generelt hemodynamisk stabile men kan ha mild takykardi, mild hypotensjon (systolisk trykk på 80-85 mmHg) fall i oksygenmetning og/eller oppleve døsighet («lightheadedness»). Ved betydelig blodtap tilkommer symptomer som rastløshet, forvirring, kvalme, blekhet og oliguri/anuri (1-3).

Misoprostol
Misoprostol er en syntetisk prostaglandin E1-analog med flere angitte bruksområder, blant annet behandling av uterusatoni og postpartum blødning (4, 5). I Norge er eneste godkjente indikasjon for misoprostol forebygging av ventrikkel- og duodenalsår ved samtidig behandling med NSAIDs hos pasienter med legemiddelrelaterte sår i anamnesen (6).

Misoprostol forsterker uterin kontraktilitet og gir vasokonstriksjon (1). Norsk veileder i fødselshjelp anbefaler oksytocindrypp som førstevalg ved postpartum blødning, deretter traneksamsyre, metylergometrin, 15-metyl-PGF2aALFA og til slutt misoprostol. Det påpekes at det ikke er påvist sikker tilleggseffekt av misoprostol i kombinasjon med andre uterotonika, og legemidlet anbefales derfor primært hvis andre uteruskontraherende medikamenter ikke er tilgjengelige. Ved bruk av misoprostol foreslås 600 µg sublingvalt eller rektalt (7). Til sammenlikning anbefaler Verdens helseorganisasjon (WHO) 800 µg sublingval misoprostol som alternativ ved postpartum blødning i tilfeller der oksytocin ikke er tilgjengelig (8). The American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) anbefaler 600-1000 µg misoprostol gitt enten peroralt, sublingvalt eller rektalt (8).

Farmakokinetikk
Misoprostol absorberes raskt (9-15 minutter) etter sublingval, oral, rektal og vaginal bruk. Fordi førstepassasjemetabolismen unngås, er plasmakonsentrasjonen høyere og effekten lengre (rundt tre timer) ved sublingval administrasjon sammenliknet med peroral administrasjon. Ved rektal administrasjon kan det ifølge én kilde det ta lengre tid (opptil én time) før maksimal plasmakonsentrasjon oppnås, og effekten varer lengre (fire timer) sammenliknet med både sublingval og peroral bruk. Vaginal misoprostol er av praktiske hensyn ikke aktuelt ved postpartum blødning (3, 8). Et oppslagsverk angir at det er betydelige interindividuelle forskjeller i oppnådd plasmakonsentrasjon ved en gitt dose misoprostol, men omtaler ikke dette i forhold til administrasjonsform (10).

Feber og kardiovaskulære bivirkninger
Preparatomtalen til misoprostol angir feber og frysninger som henholdsvis mindre vanlig (>1/1000 til <1/100) bivirkning og bivirkning med ukjent frekvens. Kardiovaskulære bivirkninger omtales ikke direkte, men det anbefales at misoprostol brukes med forsiktighet når det foreligger tilstander hvor hypotensjon kan medføre plutselige alvorlige komplikasjoner (6). Oppslagsverk som Micromedex og AHFS nevner feber som rapportert bivirkning av misoprostol, og det oppgis også diverse kardiovaskulære effekter som hypertensjon, hypotensjon og brystsmerter, uten at det spesifiseres noe nærmere hvordan dette eventuelt kan utarte seg (5, 10).

Det fremkommer tydelig i veiledere og andre publikasjoner at feber er en velkjent problemstilling ved bruk av misoprostol mot postpartum blødning (1, 3, 8, 11, 12). Feber og frysninger synes å være doserelaterte bivirkninger av misoprostol, og er i større grad assosiert med perorale og sublingvale administrasjonsformer som gir raskere og høyere plasmakonsentrasjon, sammenliknet med rektale (og vaginale) administrasjonsformer. Risikoen synes å være størst hos pasienter som får høye doser sublingval misoprostol. Feber ved bruk av misoprostol forutgås gjerne av frysninger og starter vanligvis innen 20 minutter etter administrasjon, og når en topp etter 1-2 timer før spontan tilbakegang over en periode på tre timer (11-13).

I følge oppslagsverket UpToDate er økningen i kroppstemperatur som er forbundet med misoprostol en signifikant ulempe siden det blant annet kan føre til unødvendig empirisk antibiotikaterapi. Med bakgrunn i økende potensial for hypertermi ved høyere doser foreslås det her en dosering på kun 400 µg ved postpartum blødning. Det anbefales også at kroppstemperaturen monitoreres nøye, ettersom feber over 40 grader forekommer og bør behandles. Høy feber kan ledsages av autonome og sentralnervøse effekter (3). Enkelte av forfatterne bak WHOs anbefalinger for behandling av postpartum blødning har også uttrykt bekymring for hyperpyreksi-risikoen ved den anbefalte doseringen på 800 µg sublingval misoprostol (8).

Prostaglandiner utskilles endogent som respons på vevsskade, og kan gi feber. Prostaglandin E har også en innvirkning på sentrale termoregulatoriske sentre. Dette gir en mekanistisk forklaring på hvorfor feber forekommer ved bruk av misoprostol (14). Rapporterte tilfeller i litteraturen er beskrevet som både feber og hyperpyreksi (svært høy feber) samt hypertermi. Sistnevnte har en annen biologisk mekanisme enn feber, og involverer ikke endring i regulering fra hypotalamus (11-13).

Kasusrapporter
En håndfull kasusrapporter beskriver mistenkt toksisitet med blant annet feber/hypertermi og takykardi i forbindelse med bruk av misoprostol, men kun et par gjelder bruk i forbindelse med postpartum blødning. I den ene av disse beskrives et tilfelle der en kvinne fikk alvorlige reaksjoner med hypertermi, takykardi og encefalopati. Kvinnen hadde et blodtap på 600 ml, og fikk behandling med fikk 800 µg rektal misoprostol i tillegg til 20 mg intramuskulært oksytocin og 800 mg ibuprofen. Etter 35 minutter utviklet hun feber med skjelvinger og frysninger, samt takykardi (rundt 170 slag/minutt). Blodtrykket var rundt 140/80 mmHg. Etter rundt 60 minutter var kroppstemperaturen 41,5 grader, og pasienten ble overført til intensivavdeling. Hun utviklet nå også symptomer på endret mental status med agitasjon og desorientering, og kort tid senere også akutt encefalopati. Blod- og urinkultur samt screening for urintoksikologi var negative. Etter fire timer med nedkjøling normaliserte pasientens kroppstemperatur seg, pulsen var rundt 120 slag/minutt og symptomene på encefalopati opphørte. Syv timer etter hun først fikk feber var hun afebril uten takykardi. Hun ble utskrevet fra sykehus i stabil tilstand tredje dag. I følge forfatterne samsvarer det kliniske bildet hos den aktuelle pasienten best med misoprostoltoksisitet. Dette støttes også fra et farmakokinetisk ståsted ettersom misoprostol når maksimal serumkonsentrasjon innen 40-65 minutter ved rektal administrasjon, og effekten varer i rundt fire timer. De understreker imidlertid også at det er mange differensialdiagnoser for alvorlig postpartum hypertermi, og at blant annet infeksiøse etiologier og endokrine forstyrrelser også må vurderes i slike tilfeller (15).

Den andre kasusrapporten beskriver en kvinne som i forbindelse med en klinisk studie fikk 800 µg peroral misoprostol som profylakse mot postpartum blødning like etter fødselen. Rundt et kvarter senere utviklet hun skjelvinger og frysninger, men hadde normal kroppstemperatur, puls og blodtrykk. Etter 90 minutter ble hun rastløs og desorientert, og hadde en kroppstemperatur på 41,9 grader samt en puls på 180 slag/minutt. Blodtrykket var normalt. Nedkjøling ble startet, og kroppstemperaturen ble normalisert etter 3 timer og 40 minutter. Nivået av kreatin fosfokinase var forhøyet med en verdi på 4715 U/L første dag, men ble så normalisert. Andre prøver var normale. Hun ble utskrevet i fin form tredje dag (16).

KONKLUSJON
Misoprostol er ikke førstevalg ved behandling av postpartum blødning, og bør primært brukes hvis andre uteruskontraherende medikamenter ikke er tilgjengelige eller gir adekvat respons. Bakgrunnen for dette er blant at alvorlige tilfeller med høy feber/hypertermi og andre symptomer, deriblant takykardi, er rapportert. Sublingual misoprostol absorberes raskt og gir høyere toppkonsentrasjon i plasma enn ved peroral og rektal administrasjon, og optimal dose er ikke etablert.

Feber er en velkjent bivirkning ved bruk av misoprostol mot postpartum blødning, og frekvensen øker med økende dose. Symptomer som lavt blodtrykk og takykardi er vanlige ved alvorlig blodtap (hallusinasjoner kan eventuelt være en følge av feber), og det er derfor vanskeligere å vurdere om denne type symptomer kan være bivirkninger av misoprostol ved samtidig blødning. En årsakssammenheng kan uansett ikke utelukkes.