Samtidig som behandling med tumor-nekrosefaktor (TNF)-alfa-hemmere har forbedret behandlingen av leddgikt, Crohns sykdom, psoriasis og flere andre autoimmune sykdommer har det oppstått bekymring om hvorvidt TNF-alfa-hemmere øker risikoen for malign sykdom.

TNF-alfa-hemmere har vært på markedet siden tidlig 2000-tallet, og dokumentasjonsgrunnlaget både for effekt og sikkerhet er stadig økende. De fleste av studiene på TNF-alfa-hemmere og malignitet har fokusert på etanercept, adalimumab og infliksimab, mens studier på de nyeste TNF-alfa-hemmerne som certolizumab pegol og golimumab, er mer begrenset (1).

TNF-alfa-hemmere og risiko for malignitet
Risikoen for malignitet ved bruk av TNF-alfa-hemmere er omdiskutert, da TNF-alfa har både pro- og antikarsinogene effekter. Resultatene fra tilgjengelige studier, og flere metaanalyser, er til dels motstridende. Dette gjelder både risiko for kreft generelt, men også for spesifikke typer kreft. Hovedvekten av dokumentasjon som foreligger til nå tyder likevel på at det ikke er en assosiasjon mellom behandling med TNF-alfa-hemmere og samlet kreftrisiko. Det er noe evidens for en potensielt økt risiko for blant annet hudkreft, men også her er dokumentasjonsgrunnlaget motstridende (1-3).

Utfordringer knyttet til å vurdere kreftrisiko
En stor utfordring i vurderingen av årsakssammenheng mellom TNF-alfa-hemmere og malignitet er bruk på ulike indikasjoner og underliggende malignitetsrisiko. I studier av voksne med leddgikt er høy sykdomsaktivitet og alvorlighetsgrad direkte assosiert med en økt risiko for malignitet uavhengig av behandling. Fordi høy sykdomsaktivitet og alvorlighetsgrad er den underliggende indikasjonen for bruk av TNF-alfa-hemmere, er alle observasjonsstudier utsatt for skjevhet mot økt risiko for malignitet forbundet med bruk av TNF-alfa-hemmere (1, 4).

Få krefttilfeller og en potensielt økt risiko for kreft som følge av underliggende sykdom gjør det vanskelig å påvise en eventuell årsakssammenheng. Samtidig eller tidligere bruk av andre immunsuppressiva gjør det også problematisk å trekke sikre konklusjoner om risiko ved bruk av et spesifikt legemiddel. I tillegg er det i mange av studiene kort behandlings- og/eller observasjonstid, og resultatene fra disse studiene sier lite om risikoen for kreftutvikling på sikt (1-3). De fleste studiene på TNF-alfa-hemmere og kreft har forøvrig fokusert på pasienter med leddgikt, og det er usikkert i hvilken grad dokumentasjonen er overførbar til andre autoimmune sykdommer (1).

TNF-alfa- hemmere og risiko for malignitet hos barn
Det er også sett en økt prevalens av malignitet hos barn med leddgikt sammenlignet med befolkningen generelt, men behandling med TNF-alfa-hemmer er i nyere studier ikke vist å øke risikoen for malignitet ytterligere (4).

I et tysk register for bruk av biologiske legemidler i pediatrisk revmatologi (BIKER-registeret) er 3695 pasienter med barneleddgikt fulgt prospektivt til og med 2015. Tolv mistenkte tilfeller av malignitet, hvorav sju lymfomer, ble rapportert hos pasienter som ble behandlet med metotreksat eller metotreksat og/eller TNF-alfa-hemmer. Også i denne kohorten var prevalensen av malignitet høyere enn i befolkningen generelt. Hvorvidt det er den revmatiske sykdommen i seg selv eller behandlingen som gir den økte risikoen for malignitet hos pasienter med barneleddgikt er fremdeles omdiskutert. Forfatterne av denne artikkelen slår likevel fast at behandling med etanercept ikke ser ut til å øke risikoen for malignitet (5).

Sikkerheten til adalimumab hos barn som ble behandlet for barneleddgikt, psoriasis eller Crohns sykdom ble gjennomgått i en analyse som inkluderte sju randomiserte, produsentsponsede kliniske studier av adalimumab. Det var totalt 577 barn inkludert i studien, og ingen tilfeller med malignitet ble rapportert (6).

En tiårig, pågående, produsentsponset observasjonell registerstudie studerer barn med aktiv barneleddgikt som behandles med metotreksat eller metotreksat og/eller adalimumab. Foreløpige resultater etter sju år (n=838 barn) viser at adalimumab med eller uten tillegg av metotreksat tolereres godt. Ingen dødsfall eller tilfeller av malignitet er så langt rapportert i dette materialet (7).

TNF-alfa-hemmere og tidligere kreftsykdom
Dokumentasjonen på bruk av TNF-alfa-hemmere hos pasienter som tidligere har hatt kreft er begrenset, men det er så langt ikke påvist økt risiko for residiv av kreftsykdom (1).

På grunn av manglende kunnskap om risiko for pasienter med tidligere kreftsykdom har disse blitt ekskludert fra kliniske studier med TNF-alfa-hemmere. Preparatomtaler og retningslinjer oppfordrer til forsiktighet i denne populasjonen, gitt manglende sikkerhetsinformasjon. Det er ikke utdypet hva slags forsiktighet man sikter til. Den manglende kunnskapen gjør det problematisk å gi evidensbaserte råd om bruk av TNF-alfa-hemmere til denne gruppen med pasienter (1).

Forfatterne av en systematisk litteraturgjennomgang og metaanalyse av observasjonelle studier (n=11679) undersøkte forekomsten av nyoppstått kreft eller residiv av tidligere kreftsykdom blant pasienter med inflammatoriske sykdommer eksponert for TNF-alfa-hemmere. Pasientene i de inkluderte studiene hadde artritt, leddgikt eller inflammatorisk tarmsykdom. I studiepopulasjonen hadde 3707 pasienter blitt eksponert for TNF-alfa-hemmere, mens 7972 pasienter enten brukte ikke-biologiske sykdomsmodifiserende legemidler eller ingen immunsuppressive legemidler. Det ble ikke vist økt risiko for residiv eller nyoppstått kreft i studiepopulasjonen som brukte TNF-alfa-hemmere sammenlignet med kontrollgruppen, og forfatterne konkluderer med at resultatene støtter bruk av TNF-alfa-hemmere hos utvalgte populasjoner til tross for tidligere kreftdiagnose (8).

Retningslinjer for bruk av TNF-alfa-hemmere ved tidligere malignitet
Både internasjonale og norske retningslinjer for bruk av TNF-alfa-hemmere ved behandling av inflammatoriske sykdommer gir i liten grad konkrete råd når det gjelder bruk av disse biologiske legemidlene ved tidligere kreftdiagnose.

Retningslinjer fra American College of Gastroenterology (ACG) og American Gastroenterological Association (AGA) gir ikke spesifikke anbefalinger for bruk av TNF-alfa-hemmere hos pasienter med tidligere krefthistorie mens den europeiske Crohns og colitis Organization (ECCO) konsensuserklæring anbefaler å utsette oppstart av immunsuppressiv terapi i to år etter fullført kreftbehandling, og fem år hvis kreften er forbundet med moderat eller høy risiko for residiv. American College of Rheumatology anbefaler å starte eller gjenoppta biologisk terapi hos pasienter behandlet for en solid malignitet etter tidligst fem år (8).

I de nyeste europeiske retningslinjene for behandling av psoriasis artritt påpekes det at sikkerhetsdata for TNF-alfa-hemmere er betryggende, inkludert data som indikerer at insidens av kreft ikke er økt (9). Verken i disse retningslinjene eller i de europeiske retningslinjene for behandling av leddgikt angis ytterligere anbefalinger i valg av biologisk legemiddel eller tidspunkt for oppstart av biologisk behandling relatert til tidligere kreftdiagnose (9, 10).

I europeiske retningslinjer for systemisk behandling av psoriasis er malignitet og lymfoproliferative sykdommer angitt som relativ kontraindikasjon for TNF-alfa-hemmere. Det er videre foreslått at TNF-alfa-hemmere kan brukes etter individuelle vurderinger og diskusjon med kreftspesialist, basert på tilgjengelig sikkerhetsdata (2).

Ved konstatert malign sykdom skal pasienten være ferdigbehandlet og residivfri før oppstart av slik behandling ifølge Berset og medforfattere i Retningslinjer for behandling med TNF-alfa-hemmere ved inflammatoriske tarmsykdommer. Ved tvil om kreftsykdommen er radikalt behandlet, og ved kreftdiagnoser med kjent høy risiko for residiv, er det også nødvendig å rådføre seg med onkolog om hvorvidt behandling med aktuelle biologiske legemiddel tilrådes (11).

I Veiledende anbefalinger for systemisk behandling av psoriasis fra Norsk forening for dermatologi og venerologi angis det at biologiske legemidler inkludert TNF-alfa-hemmere kan vurderes ved malignitet dersom topikal behandling, fototerapi og/eller acitretin eller metotreksat ikke fører frem. Det kreves likevel nøye individuelle vurderinger. Valg av legemiddel bør eventuelt gjøres i samarbeid med en universitetsklinikk og behandlende onkolog. Det påpekes at det ikke er gode studier som har studert risiko for residiv av kreft ved systemisk behandling av psoriasis, og at en derfor har lite grunnlag å basere anbefalinger på (12).

Konklusjon
Både norske og utenlandske anbefalinger angir at TNF-alfa-hemmere kan brukes ved malignitet etter individuelle vurderinger og i samråd med onkolog. Beslutningen vedrørende behandling med TNF-alfa-hemmer må være basert på legemidlets spesifikke kliniske egenskaper og den unike risikoprofilen til hver enkelt pasient Vi har ikke funnet klare holdepunkt for at TNF-alfa-hemmere øker risikoen for kreft eller residiv av tidligere kreftsykdom utover den generelle bakgrunnsrisikoen ved inflammatorisk sykdom for øvrig. En mindre risikoøkning for malignitet kan likevel ikke utelukkes for TNF-alfa-hemmere.