Budskap

• Loperamid virker hovedsakelig lokalt i tarmen og anses generelt for å ha et lavt misbrukspotensial
• Samtidig bruk av legemidler som hemmer P-glykoprotein kan øke risikoen for sentrale opioideffekter av loperamid
• Enkeltkasuistikker og meldinger rapportert gjennom spontanrapporteringssystemet gjør at man ikke kan utelukke at loperamid kan ha et misbrukspotensial

Spørsmål
En voksen kvinne med angstlidelse bruker høye doser Imodium (loperamid), 50 – 100 mg per dag. Legen spør om loperamid har misbrukspotensial, om det er risiko for toleranseutvikling, og om et slikt høyt forbruk kan være farlig, eventuelt hvilket nedtrappingsregime som anbefales.

Svar
Loperamid er et syntetisk opioid som brukes mot diaré, og som hovedsakelig gir lokal effekt gjennom binding til opioidreseptorer i tarmveggen (1). Terapeutiske doser gir vanligvis ikke sentralnervøse effekter. Dette skyldes dårlig absorpsjon fra tarmen, høy affinitet til reseptorene i tarmveggen, samt høy førstepassasjemetabolisme med påfølgende lave plasmakonsentrasjoner. Potensialet for CNS-effekter reduseres ytterligere ved at loperamid pumpes ut fra CNS via P-glykoprotein (2,3).

Toleranseutvikling
Anbefalt dosering av loperamid er maksimalt 16 mg per døgn, og gjennomsnittlig vedlikeholdsdose ved kronisk diaré er 4-8 mg hos voksne. Hvis virkning uteblir etter bruk av 16 mg i 10 dager er det lite sannsynlig at fortsatt bruk vil gi effekt (2). Opplysninger om mulig toleranseutvikling ovenfor den stoppende effekten av loperamid er motstridende. Mens en kilde angir at toleranse ikke er rapportert (4), indikerer enkeltkasuistikker og resultat fra en forholdsvis nylig publisert dyrestudie at slik toleranseutvikling kan forekomme (5,6). Bivirkningsdatabasen til Verdens helseorganisasjon (WHO) inneholder om lag 300 meldinger om redusert terapeutisk respons ved bruk av loperamid* (7). Rapportene inneholder generelt lite informasjon, og det er dermed uklart om det i disse tilfellene dreier seg om toleranseutvikling ovenfor den stoppende effekten av loperamid eller ikke.

Ruseffekt og avhengighet

Selv om studier har vist fysisk avhengighet ved bruk av høye loperamiddoser hos aper, har verken ruseffekt eller avhengighet blitt påvist i humanstudier ved doser opptil 15-30 ganger mer enn anbefalt terapeutisk dose. Loperamid, som har vært på markedet siden 1977, har derfor generelt vært ansett for å være et trygt legemiddel og selges uten resept i en rekke land (4,8,9).

Små barn har umoden blodhjernebarriere, og flere alvorlige forgiftninger er rapportert hos små barn ved selv forholdsvis lave loperamiddoser (10,11). Man kan ikke utelukke at bruk av høye loperamiddoser kan gi sentrale opioideffekter også hos voksne, men noen ruseffekt er som nevnt ikke entydig dokumentert. En kasuistikk beskriver en tidligere rusmisbruker som etter en diaréepisode begynte å bruke loperamid i økende doser. Etter fire måneder brukte han 320 mg/dag, og fortsatte med denne dosen frem til han forsøkte å seponere fire måneder senere. Han benektet selv at han fikk ruseffekt av loperamid, men ved brå seponering fikk han akutte symptomer i form av brystsmerter, kortpustethet, frysninger, diaforese og mageplager. Han hadde ved tidligere forsøk på gradvis nedtrapping fått ubehag i form av takykardi, skjelving, nattsvetting og kvalme/oppkast. Pasientens seponeringssymptomer ble kontrollert med metadon i gradvis reduserte doser (8). RELIS har ikke funnet noen generelle anbefalinger for nedtrappingsregime etter bruk av høye loperamiddoser.

Risikoen for sentrale opioideffekter av loperamid er trolig økt hos pasienter med redusert P-glykoproteinaktivitet, enten som følge av genotype (P-glykoproteindefekt) eller som følge av interaksjon med andre legemidler. Humanstudier har vist at kombinasjonsbehandling med loperamid og P-glykoproteinhemmeren kinidin ga CNS-effekter med respirasjonspåvirkning (2,3). En rekke andre legemidler er påvist å kunne hemme P-glykoprotein, blant annet flere antiinfektiva, kardiovaskulære midler inkludert flere statiner, samt enkelte SSRI. Referanse 12 gir en oversikt over legemidler som er påvist å hemme P-glykoprotein.

En tysk artikkel fra 2006 advarer mot mulig ruseffekt av loperamid, spesielt i kombinasjon med P-glykoproteinhemmere. Forfatteren henviser til internettfora hvor rusmiddelpotensialet til loperamid er diskutert, inkludert anbefalt fremgangsmåte for kombinasjon med P-glykoproteinhemmere (11). WHOs bivirkningsdatabase inneholder i underkant av 60 meldinger om misbruk og/eller avhengighet av loperamid* (7). I flere av meldingene fremgår det at pasienten også (mis)brukte andre legemidler. Det er påfallende at de fleste meldingene er av nyere dato (2006 eller nyere) og at majoriteten av meldingene kommer fra Tyskland.

Sikkerheten ved bruk av høye doser loperamid over tid er ikke dokumentert.

Misbruk av loperamid hos pasienter med angstlidelse

En artikkel refererer til misbruk av loperamid hos pasienter med angstlidelse, der optimal behandling av angstsykdommen førte til at loperamidbehandlingen kunne avsluttes. Forfatteren påpeker at magetarmplager inkludert diaré er vanlig ved angstlidelse, og anbefaler leger å være oppmerksom på muligheten for misbruk av loperamid i denne pasientgruppen (5).

Oppsummering

Loperamid er et syntetisk opioid som hovedsakelig virker lokalt i tarmen. Det synes ikke å være endelig fastslått om man kan utvikle toleranse ovenfor den stoppende effekten av loperamid. Loperamid anses generelt for å ha et lavt misbrukspotensial, og bare noen få kasuistikker på misbruk av loperamid er publisert. Samtidig bruk av legemidler som hemmer P-glykoprotein kan øke konsentrasjonen av loperamid i CNS, og dermed øke risikoen for sentrale opioideffekter. De siste årene har det kommet en del meldinger gjennom spontanrapporteringssystemet om misbruk og/eller avhengighet av loperamid, men datagrunnlaget er foreløpig for lite til at man kan konkludere vedrørende loperamids misbrukspotensial.

Den aktuelle pasienten har en angstlidelse, og det er rapportert om misbruk av loperamid hos pasienter med suboptimalt behandlet angstlidelse. Det er vanskelig å vurdere om pasienten får ruseffekt ved bruk av den høye loperamiddosen, men man bør være oppmerksom på muligheten for seponeringssymptomer ved nedtrapping. Vi har ikke funnet noen anbefalte nedtrappingsregimer for loperamid.

*WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at data ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet. Opplysningene kan ikke brukes for å dokumentere sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen eller til å vurdere frekvens av bivirkningen.