BUDSKAP

• Kardiovaskulære hendelser er observert ved bruk av vareniklin, men en eventuell årsakssammenheng er ikke avklart
• Legemiddelmyndighetene har vurdert at nytten av røykeslutt er større enn risikoen for alvorlige bivirkninger av vareniklin
• Leger har meldeplikt for alvorlige bivirkninger og annet helsepersonell bør også melde fra
• Mistanke er nok til å melde

HISTORIKK

Vareniklin har vært på markedet siden 2006 og er ett av flere legemidler indisert ved røykeavvenning hos voksne. I tillegg til de etter hvert mye omtalte psykiatriske bivirkningene som kan oppstå ved bruk av vareniklin diskuteres det også hvorvidt observerte kardiovaskulære hendelser kan være bivirkninger av vareniklin. Allerede i 2007 mottok European Medicines Agency (EMA) rapporter om hjerteinfarkt hos pasienter behandlet med vareniklin, men fant ved en analyse av disse at antall rapporterte tilfeller ikke var høyere enn det som kunne forventes i populasjonen, gitt at det i de fleste tilfellene forelå flere risikofaktorer for kardiovaskulær sykdom (CVD). Informasjon om det aktuelle ble imidlertid tilføyd under punkt 4.8 Bivirkninger i preparatomtalen (SPC). I 2009 tilkom opplysninger i preparatomtalen om at effekt og sikkerhet av vareniklin hos pasienter med stabil CVD er som hos pasienter uten CVD (men med risikofaktorer). To år senere, i 2011, bestemte EMA på bakgrunn av mottatte rapporter om alvorlige bivirkninger at produsenten skulle levere årlige sikkerhetsrapporter (PSUR), samt fornyet søknad om markedsføringstillatelse hvert 5.år. Siste endring i preparatomtalen når det gjelder CVD kom i november 2012, hvor det ble lagt til mer detaljerte opplysninger om studieresultater og poengtert at økningen i risiko for CVD med vareniklin var høyere hos pasienter som i utgangspunktet hadde høy risiko enn hos de som i utgangspunktet hadde lav risiko. EMA mener imidlertid ikke at opplysningene endrer nytte-risiko-forholdet for vareniklin ved indikasjonen røykeavvenning hos voksne. Pakningsvedlegget for Champix ble samtidig oppdatert slik at det nå inneholder informasjon til brukeren om å kontakte lege dersom symptomer på sykdom i hjerte eller blodårer oppstår eller forverres, og ringe 113 straks ved symptomer på hjerteinfarkt eller slag (1).

MISTENKTE KARDIOVASKULÆRE BIVIRKNINGER AV VARENIKLIN

For vareniklin finnes det i den norske bivirkningsdatabasen om lag 30 rapporter på CVD ved bruk av vareniklin, herunder noen få alvorlige hendelser som plutselig død, hjertestans, hjerteinfarkt og arytmier. RELIS har i de fleste tilfellene vurdert årsakssammenhengen mellom kardiovaskulær hendelse og vareniklin som ”mulig”; det vil si at reaksjonen er tidsmessig relatert til legemiddelbruken, men at den også kan skyldes underliggende sykdom eller bruk av andre legemidler (2).

MEKANISMER FOR EFFEKT OG KARDIOVASKULÆRE BIVIRKNINGER

Effekten av vareniklin ved røykeavvenning antas å være relatert til legemidlets partielle agonistaktivitet mot nikotinreseptor α4β2. Binding til denne reseptoren demper røyketrang og abstinenssymptomer (agonistaktivitet) samtidig som det oppnås en reduksjon av premierings- og forsterkningseffektene ved røyking ved at dopaminfrisettingen hemmes (antagonistaktivitet). Vareniklin virker imidlertid også som ren agonist på nikotinreseptor α7 og som partiell agonist på α3β4. Aktivitet på disse reseptorene kan ifølge forfatterne av en oversiktsartikkel bidra til kardiovaskulære effekter via stimulering av nevroner involvert i reguleringen av blodtrykket og hjertets kontraktilitet, samt myokardial iskemi (3,4). Det er også foreslått at vareniklin, i likhet med nikotin, kan ha en protrombotisk effekt (5).

STUDIER PÅ VARENIKLIN OG RISIKO FOR KARDIOVASKULÆR SYKDOM

En metaanalyse der hovedhensikten var å se på forekomsten av alvorlige kardiovaskulære hendelser under behandling med vareniklin inkluderte 14 dobbeltblinde randomiserte placebokontrollerte studier med en varighet på 7 – 52 uker. Studiene inkluderte totalt over 8000 røkere. Doseringen av vareniklin var 1 mg x 2 i de fleste studiene og primært endepunkt var forekomst av iskemiske eller arytmiske kardiovaskulære hendelser (hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar revaskularisering, koronar arteriesykdom, arytmier, TIA, slag, plutselig død eller CVD-relatert død, hjertesvikt). Forfatterne mener metaanalysen gir grunnlag for å stille spørsmålstegn ved sikkerheten av vareniklin når det gjelder kardiovaskulære bivirkninger (5). Produsenten (Pfizer) har kommet med innvendinger mot studien. Blant annet stilles det spørsmålstegn ved analysene (intention-to-treat), at atrieflimmer er klassifisert sammen med andre typer arytmier, og at pasienter med angina uansett type er inkludert, ikke bare de med ustabil angina (6). Forfatterne imøtegår alt dette i sitt tilsvar, og viser også til at FDA (7) har vurdert sikkerheten av vareniklin på samme måte (8).

Med ett unntak var pasienter med CVD i anamnesen ekskludert i studiene som inngikk i metaanalysen beskrevet over. Pasientene i denne ene studien hadde stabil, dokumentert CVD, diagnostisert mer enn 2 måneder før inklusjon. CVD var her definert som hjerteinfarkt, koronar revaskularisering, angina pectoris, perifer arteriell vaskulær lidelse, eller cerebrovaskulær sykdom (slag eller TIA). I alt 714 røykere ble inkludert og fikk enten vareniklin eller placebo i 12 uker, samt oppfølging inkludert samtaler om røykeslutt i ytterligere 52 uker. Forfatterne fant ingen forskjell mellom vareniklin og placebo verken når det gjaldt total dødelighet, alvorlige bivirkninger, kardiovaskulære hendelser eller kardiovaskulær mortalitet. Vareniklin økte andelen røykfrie pasienter etter 12 uker med en faktor på 3 sammenlignet med placebo. Selv om mange begynte å røyke igjen var det flere røykfrie i vareniklingruppen enn i placebogruppen også etter ett år. Etter forfatternes mening gir ikke studien grunnlag for å trekke klare konklusjoner om sikkerheten av vareniklin (9). Det er behov for metodologisk gode studier av en helt annen størrelse enn denne for eventuelt å kunne påvise økt forekomst av alvorlige bivirkninger.

Et Cochrane-review som inkluderte studier fram til og med 2011 konkluderer med at muligheten for en sammenheng mellom vareniklin og kardiovaskulære hendelser ikke kan utelukkes. I følge forfatterne oppnår flere røykfrihet med vareniklin enn med bupropion. De nevner også at to åpne studier antyder en mulig bedre effekt av vareniklin enn av nikotinsubstituerende behandling, men at det så langt ikke er statistisk grunnlag for å konkludere med at det ene alternativet er bedre enn det andre med hensyn på å oppnå røykfrihet (10).

OPPSUMMERING

Studier på vareniklin som hjelpemiddel ved røykeavvenning har for det meste inkludert røykere uten kjent kardiovaskulær sykdom ved studiestart. Noe dokumentasjon finnes likevel for pasienter med kjent, stabil kardiovaskulær sykdom. Det er ikke endelig klarlagt via hvilke mekanismer vareniklin eventuelt kan påvirke risikoen for alvorlige hjerterelatert hendelser, men agonisteffekt på visse subtyper av nikotinreseptorer er foreslått å kunne ha betydning for blodtrykket, hjertets kontraktilitet samt for mykardiskemi.

Det er et viktig moment at nytten av endelig røykeslutt er betydelig og varer livet ut, mens en mulig legemiddelrelatert økning i risikoen for hjerte-karsykdom kun er av betydning i behandlingsperioden. Kliniske studier samt erfaringer etter markedsføring indikerer at dersom vareniklin faktisk øker risikoen for kardiovaskulær sykdom så er risikoen sannsynligvis liten, og oppveies av nytten av røykeslutt. Livstidsrisikoen for pasienter som kanskje gjennomfører flere behandlingsperioder med vareniklin, og som likevel ikke oppnår varig røykeslutt, er ukjent.