Pasient med revmatoid artritt hadde brukt Arava (leflunomid), samt noe NSAIDs ved behov. Etter ca ett års bruk hadde pasienten noe forhøyet ALAT, og leververdiene ble i det videre jevnlig monitorert. Ett halvt års tid senere steg ALAT til over 300 og leflunomid ble seponert. ALAT fortsatte å stige til 1300 og pasienten ble innlagt med kirrotisk lever og akutt leversvikt. Pasienten måtte levertransplanteres. RELIS vurderer det som mulig at leflunomid har gitt leversvikten.

Det er kjent at leflunomid i sjeldne tilfeller kan gi alvorlig leversvikt (1). I 2004 kom det en rapport fra legemiddelmyndighetene i Europa om 296 tilfeller av leverpåvirkning forbundet med dette legemidlet. Av disse tilfellene ble 129 regnet som alvorlige. Det er rapportert to tilfeller av leverkirrose og 15 tilfeller av leversvikt hvorav ni dødelige. I 101 (78%) av de alvorlige tilfellene var det gitt potensielt levertoksiske medisiner (særlig metotreksat) i tillegg til Arava. Hos en del pasienter var det også andre risikofaktorer (alkoholmisbruk, tidligere forstyrrelser i leverfunksjonen). Samlet pasienteksponering med Arava var i 2004 ca 104 000 pasientår (2). På det tidspunktet var det rapportert to tilfeller om leverpåvirkning i Norge, et av disse var alvorlig. Et oppdatert søk i den norske bivirkningsdatabasen viser ingen nye rapporter om leverbivirkninger (3). Dette kan henge sammen med underrapportering og med begrenset bruk av leflunomid. Et søk i reseptregisteret (27. januar 2010) viser at dette legemiddelet kun har vært brukt av i overkant av 1000 pasienter årlig siden 2004.

Det er viktig at monitoreringsplan for ALAT følges nøye. Hvis ALAT øker til mer enn 3 ganger øvre normalverdi må behandling av leflunomid avsluttes og utvaskingsprosedyre må samtidig settes i gang (1,2).

Enkelte kasusrapporter er publisert der leversykdom er assosiert med leflunomid (4,5). Én av disse beskriver en 51 år gammel mann som hadde brukt metotreksat i flere år uten bivirkninger, før han fikk leflunomid i tillegg (4). Han hadde ingen kliniske tegn til toksisitet, men han hadde intermitterende høye verdier av ALAT (48-73) ved totalt 6 målinger i løpet av en periode på 18 måneder. CT abdomen viste mild hepatomegali og diffuse fettinfiltrasjoner, og etter en påfølgende biopsi ble det diagnostisert tidlig kirrose. I en annen kasusrapport ble akutt hepatitt assosiert med bruk av leflunomid (5). I dette tilfellet ble det genotypet for CYP2C9, som viste at pasienten hadde svært lav metabolismekapasitet over dette enzymet (CYP2C9*3, homozygot). Forfatterne spekulerer i om dette kan ha hatt betydning i form av nedsatt eliminasjon av matabolitten (A771726) av leflunomid. Denne har i utgangspunktet svært lang halveringstid, og i så måte kan det tenkes at enkelte personer er spesielt utsatt for toksisk effekt hvis CYP2C9 er involvert i metabolismen. Det ville eventuelt være av interesse å vite CYP2C9 genotypen til den aktuelle pasienten.