Spørsmål

Er det fortsatt bedre å bruke citalopram til pasienter som står på warfarin enn å bruke paroxetin? Bakgrunnen for spørsmålet er praksis ved et sykehjem der denne vurderingen er gjort med bakgrunn i Felleskatologtekstene for de nevnte medikamenter. Har det kommet opplysninger om interaksjon mellom selektive serotoninreopptakshemmere og warfarin som skulle tilsi at denne praksis bør/kan endres?

Svar
Serotonin fremmer blodplateaggregasjon ved å binde seg til 5-HT2 reseptorer på blodplatene. Selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) hemmer opptak av serotonin i blodplater, og man vil kunne forvente at dette fører til redusert plateaggregasjon og dermed forlenget blødningstid. Bortsett fra enkelte kasusrapporter, ved bruk av til dels store doser, er økt blødningstendens ved bruk av SSRI imidlertid sjelden rapportert i kliniske studier (1). I en liten studie som inkluderte 7 pasienter behandlet med fluoxetin og 1 behandlet med paroxetin, var plateaggregasjonen normal hos alle pasientene (2). Andre studier som har undersøkt effekten av fluoxetin på hemostatse viste også normal plateaggregasjon (3,4). Det blir derfor ansett som lite sannsynlig at en farmakodynamisk interaksjon mellom SSRI og warfarin vil føre til forlenget blødningstid.

Både warfarin og SSRI er høygradig proteinbundet og metaboliseres i lever via cytokrom P450-systemet. Teoretisk er det derfor flere mulige mekanismer for farmakokinetiske interaksjoner mellom disse legemidlene. Selv om warfarin teoretisk kan fortrenges fra plasmaproteiner av et SSRI, vil dette være forbigående da ‘clearance’ øker og på den måten kompensere for økt konsentrasjonen av fritt legemiddel.

Hemming av hepatisk metabolisme er sannsynligvis den viktigste mekanismen for eventuelle interaksjoner mellom SSRI og warfarin. En nylig publisert oversiktsartikkel omtaler interaksjoner mellom antidepressiva og warfarin, spesielt med hensyn til cytokrom P450-systemet (5). Warfarin er en rasemisk blanding av en aktiv (S) og en inaktiv (R) enantiomer. Den første metaboliseres via CYP2C9, mens den andre hovedsakelig blir metabolisert via CYP1A2 og i mindre grad via CYP2C19 og CYP3A4. Legemidler som hemmer disse enzymene vil kunne føre til økt plasmakonsentrasjon av warfarin og dermed endre den kliniske effekten. Fluvoksamin og fluoxetin har i flere tilfeller vært rapportert å gi opphav til slike interaksjoner, men klinisk relevante interaksjoner er også dokumentert for paroxetin (5). Resultater fra to kliniske studier indikerer derimot at metabolismen av warfarin ikke påvirkes av citalopram (6) eller sertralin (7). I begge studiene ble det observert en liten økning i protrombintid, men denne ble vurdert å være uten klinisk betydning.

Konklusjon
Det bli ansett som lite sannsynlig at en farmakodynamisk interaksjon mellom SSRI og warfarin vil føre til forlenget blødningstid, bortsett fra ved bruk av SSRI i store doser og hos pasienter med defekt blodplatefunksjon. Eventuelle interaksjoner mellom SSRI og warfarin er mest sannsynlig mediert via hemming av cytokrom P450 isoenzymer. Tilgjengelig litteratur vedrørende de forskjellige SSRI tyder på at citalopram og sertralin i liten grad påvirker metabolismen av warfarin, mens fluvoksamin, fluoxetin og paroxetin medfører en potensiell interaksjonsfare som kan være klinisk relevant.

Artikkelen er kommentert i:
Kvernmo T, Kramer S. Feilaktig interaksjonsfrykt vedrørende warfarin og paroxetin. Nor Farmaceut Tidsskr 1999; 107(5): 22-23.