Metotreksat benyttes i høye doser over kort tid ved behandling av maligne sykdommer og i lave doser over lang tid hos pasienter med reumatoid artritt og psoriasis. Begge behandlingsregimene fører til en rekke uønskede effekter ved at metotreksat direkte og indirekte hemmer nødvendige cellulære prossesser. De uønskede effektene er hyppigere årsak til seponering enn manglende effekt. For å unngå at effekten av metotreksat blir for uttalt, både ved høydose- og lavdosebehandling, er det vanlig å gi tilskudd med folsyre eller folinsyre. Disse substansene er utgangspunkt for biologisk aktive forbindelser (folater) som deltar i syntesen av puriner og pyrimidiner, baser som inngår i DNA og RNA. I tillegg er de viktige i omsetningen av homocystein, en aminosyre som trolig er viktig i den inflamatoriske prosessen ved reumatoid artritt. Metotreksat hemmer syntesen av folater fra folsyre i større grad enn fra folinsyre. Dette påvirker valg av preparat når tilskudd er nødvendig ved samtidig behandling med metotreksat. Det har vært vanligst å gi tilskudd i form av folinsyre, men også folsyre benyttes ved lavdosebehandling. Enkelte har uklar oppfatning av forskjellen på disse to forbindelsene og hvordan de deltar i viktige biologiske reaksjoner. Det fører til usikkerhet om hvordan tilskudd bør gis ved samtidig behandling med metotreksat.

Artikkelen redegjør for nomenklatur og biokjemi og tilskudd av folater ved samtidig behandling med metotreksat. Den er skrevet etter henvendelse til RELIS med spørsmål om hvor vidt folsyre (billig) kan velges som tilskudd istedet for folinsyre (dyrt) når pasienter med psoreasis behandles med lavdosert metotreksat, og hvor i doseringsintervallet, relatert til inntak av metotreksat, slikt tilskudd bør gis.

Nomenklatur og biokjemi
Folsyre er en forbindelse med 19 karbonatomer i molekylet. Salter av folsyre og salter av derivater av folsyre kalles folater. Folinsyre har 20 karbonatomer i molekylet og stor likhet med folsyre, men inneholder en funksjonell gruppe, formyl (-CHO), som ikke finnes i folsyre. Innføring av den funksjonelle gruppen fører til endring i navnet. Salter av folinsyre kalles folinater. Det er ikke folsyre eller folinsyre selv, men folatene som er biologisk aktive. Folater er knyttet til omsetningen av homocystein. Likheter i struktur og navn på folsyre og folinsyre leder en til å tro at substansene er identiske. Metotreksat har stor strukturel likhet med folatene og konkurrerer med disse forbindelsene i enzymatiske reaksjoner. Dette innebærer at metotreksat kan påvirke en rekke biologiske reaksjoner i celler der folater fungerer som kofaktorer. Figur 1 viser strukturformler for folsyre, folinsyre og metotreksat. Figur 2 viser en forenklet sammenheng mellom folsyre og folinsyre og hvordan de er koblet til dannelsen av nukleinsyrebaser og til omsetningen av homocystein.

Folsyre
Folsyre kan reduseres in vivo til dihydrofolsyre ved at molekylet binder to hydrogenatomer. Saltet av denne forbindelsen heter dihydrofolat. Dihydrofolat kan videre reduseres av enzymet dihydrofolat reduktase ved at ytterligere to hydrogenatomer knyttes til molekylet slik at det dannes tetrahydrofolat. Tetrahydrofolat kan deretter binde en metylgruppe slik at molekylet nå består av 20 karbonatomer. Salter av denne forbindelsen er fortsatt folater, og finnes i to former; 5,10-metylen tetrahydrofolat og 5,10-metenyl tetrahydrofolat. Disse to forbindelsene er de biologisk aktive kofaktorene ved dannelse av pyrimidin og purin ved at de donerer en metylgruppe til forstadier av nukleinsyrebasene. Den første formen donerer en metylgruppe til pyrimidinbaser, den andre til purinbaser. Folsyre krever enzymatisk omdanning for at de biologisk aktive folatene skal dannes. Se figur 2.

Folinsyre
Folinsyre kan omdannes ved et ikke-enzymatisk steg til 5,10-metenyl tetrahydrofolat ved at formylgruppen taper sitt oksygenatom. Tilskudd av folinsyre gir på denne måten en direkte tilgang til biologisk aktive folater. Se figur 2.

Metotreksat
Metotreksat har stor likhet med folater. Substansen omdannes intracellulært til polyglutamyl metabolitter. Både modersubstans og metabolitter konkurerer med folatene om binding til enzymer i folatmetabolismen, særlig til dihydrofolat reduktase, og hemmer på denne måten dannelsen av de aktive kofaktorene fra folsyre. Redusert intracellulært nivå av de biologisk aktive folatformene antas å formidle flere effekter. Syntesen av purin- og pyrimidinbaser reduseres slik at DNA- og RNA-syntesen hemmes. Dermed lider celleproliferasjonen. Dette er den antatte mekanismen for effekt ved høydosebehandling med metotreksat ved maligne lidelser og for bivirkninger fra benmarg og GI-tractus, hvor nydanningen av celler er stor. Mekanismene for effekt av lavdosert metotreksat ved reumatoid artritt og psoriasis er usikre, men lavt nivå av intracellulære biologisk aktive folater synes også å ha en gunstig effekt på immunmodulerende og inflammatoriske mekanismer. Disse effektene moduleres trolig via omsetningen av homosystein og metionin og deres indirekte effekt på syntesen av proteiner som påvirker dannelse av collagent bindevev og aktiviteten i celler som er aktive ved inflammasjon.

Tilskudd av folater ved samtidig behandling med metotreksat
For å redusere uønskede effekter av metotreksat som er knyttet opp til folatmangel, er det vanlig å supplere behandlingen med folsyre eller folinsyre. En motforestilling mot slikt tilskudd er at det øker cellens innhold av biologisk aktive folater og svekker effekten av metotreksat slik at sykdomsaktiviteten opprettholdes. Med bakgrunn i denne motforestillingen er det vanlig med latens mellom metotreksatdosen og tilskudd av folater, fra noen timer til ca ett døgn etter metotreksatdosen. Det gir mindre konkurranse om binding til enzymene mens metotreksatkonsentrasjonen er på sitt høyeste og økt mulighet for effekt. Det er ulike strategier for folattilskudd ved høy- og lavdosebehandling med metotreksat.

Folattilskudd ved høydosebehandling med metotreksat
I behandlingsregimer ved maligne lidelser hvor en benytter metotreksat i doser på flere tusen mg (høydosebehandling), hemmes dihydrofolat reduktase svært effektivt. Hemmet celleproliferasjon ses særlig i vev med høy proliferasjonsrate og er sannsynligvis ansvarlig for bivirkninger i form av benmargsuppresjon og gastrointestinale plager. Alle som får høydosebehandling med metotreksat vil dø av benmargsuppresjon dersom de ikke får tilskudd av forbindelser som raskt kan omdannes til aktive forlater og ‘redde’ cellene. Folattilskudd gis derfor etter bestemte retningslinjer i forbindelse med slik behandling. Ved høydosebehandling vil en ikke komme til målet ved å gi folsyre som redning, siden folatsyntesen herfra er svært effektivt hemmet. Etter slike doser er det helt nødvendig å gi folinsyre innen en viss tid som supplerer cellene direkte med en funksjonell metyldonor til forstadiene til purin og pyrimidin basene. Denne fremstillengen er vist i figur 2. Uklar forståelse av funksjonen til folsyre og folinsyre øker risikoen for feilbruk og er diskutert i flere artikler (1-3). I Felleskatalog og Norsk legemiddelhandbok for helsepersonell finner en preparatet Folinsyre© ‘Nycomed Pharma’. Dette preparatet inneholder ikke folinsyre, men folsyre (Acid. Folic. 0,1 mg). Preparatet er nå avregistrert og erstattet med AFI-Folsyre© tabletter 0,4 mg, og har fått et navn som ikke villeder. I handelen forekommer saltet av folinsyre som kalsiumfolinat (Leucovorin© og Rescuvolin©). En forvirring i begrepene eller feil forståelse som fører til at en velger folsyre fremfor folinsyre som
antidot ved høydosebehandling med metotreksat, kan ha fatale følger for pasienten. Den selvfølgelige plassen folinsyre har etter høydosebehandling med metotreksat, gjør at mange velger folinsyre også ved lavdosebehandling med metotreksat.

Folattilskudd ved lavdosebehandling med metotreksat
Lavdosebehandling med metotreksat benyttes hos pasienter med reumatoid artritt og psoriasis som ikke responderer tilfredstillende på konvensjonell behandling. Slik behandling gis oftest en gang ukentlig i doser fra 5 til 20 mg. Når metotreksat gis en gang ukentlig i så små doser oppnås bare moderat hemmende effekt på dihydrofolat reduktase og andre nødvendige enzymer i folatmetabolismen. Samtidig har metotreksat så kort halveringstid at effekten reduseres utover i doseringsintervallet. Mange vil likevel oppleve bivirkninger relatert til folatmangel når metotreksat benyttes i lave doser over lang tid. Det er derfor vanlig å gi tilskudd av folater også under slik behandling. Den moderate hemningen av dihydrofolat reduktase ved lavdosebehandling gir grunnlag for å støtte folatsyntesen med tilskudd av folsyre.

Det er utført flere studier for å avklare om tilskudd med folater påvirker graden av bivirkninger og den sykdomsmodifiserende effekten av metotreksat. De fleste arbeidene er utført på pasienter med reumatoid artritt. I tre oversiktsartikler (4-6) omtales 11 studier der effekt og bivirkninger vurderes etter tilskudd med folsyre eller folinsyre. I disse studiene er det varierende tid mellom tilførsel av metotreksat og folat. Arbeidene viser at tilskudd av folsyre eller folinsyre gir reduserte bivirkninger av metotreksat. I to av studiene, hvor det ble benyttet folinsyre, ble det observert redusert sykdomsmodifiserende effekt av metotreksat. Begge disse studiene inkluderte få pasienter og hadde kort varighet. I resten av arbeidene finner en ikke redusert effekt av metotreksat. I de 11 studiene er det ingen ting som tyder på at folsyre er mindre egnet enn folinsyre som supplement ved lavdosebehandling med metotreksat i lang tid.

På tross av resultatene av de nevnte studiene er det fortsatt noen uavklarte spørsmål om hvordan tilskudd av folater bør gis ved lavdosert langtidsbehandling med metotreksat ved reumatoid artritt og psoriasis. Usikkerheten gjelder: 

• når i forløpet av behandlingen en bør starte med tilskudd
• om tilskuddet bør gis i form av folsyre eller folinsyre 
• om den optimale dosen av tilskuddet er relatert til metotreksatdosen
• hvordan tilskuddet skal tilpasses tidspunktet for dosering av metotreksat.

Det forventes at resultater av studier som undersøker effekten av folsyre versus folinsyre trolig vil foreligge i løpet av 1999.

Endresen og Husby (6) anbefaler en kritisk vurdering mht. oppstart med tilskudd. Behovet bør vurderes ut fra folatstatus hos den enkelte. En studie har vist at folatstatus før oppstart med metotreksat er inverst korrelert til verdien av homocystin både i plasma og røde blodlegemer og at initial verdi av plasma homocystein sterkt predikativ for bivirkninger hos pasienter som behandles med metotreksat uten folattilskudd (7). Endresen og Husby angir at middel celle volum (MCV) av røde blodlegemer, som øker med avtagende mengde aktive folater, kan være et adekvat mål på folatstatus og at stigende MCV under behandlingen bør gi mistanke om redusert folatstatus. Ved metotreksatdoser på 5-12,5 mg/uke og samtidig stigende MCV og bivirkninger i mild til moderat grad, anbefaler forfatterne at supplering gis som 1 mg folsyre 5-7 dager i uken, alternativt 2-3 mg folsyre daglig, med et intervall mellom tilførsel av folsyre og metotreksat på henimot ett døgn. Med høyere metotreksatdose, 15-25 mg/uke, anbefales økende doser av folsyre. Ved stigende MCV og milde til moderate bivirkninger ved denne doseringen bør en vurdere reduksjon av metotreksat og økning i tilskuddet av folsyre. Tiltagende bivirkninger tilsier seponering av metotreksat og overgang til folinsyre som tilskudd. Det behandlingsregimet som Endresen og Husby foreslår ved reumatoid artritt synes å være velbegrunnet ut fra dagens kunnskap.

RELIS 5 har ikke funnet nyere arbeider som vurderer den aktuelle kombinasjonsbehandlingen hos pasienter med psoriasis. Det er imidlertid grunn til å anta at mekanismene for effekt av metotreksat mht. bivirkninger og sykdomsutvikling ved lavdosebehandling er de samme ved reumatoid artritt og psoriasis. Behandlingsregimene burde derfor være tilnærmet like. Inntil en har kunnskap om optimal kombinasjon mellom metotreksat og folsyre eller folinsyre og når i forløpet en bør starte slikt tilskudd, burde en kunne benytte det behandlingsregimet som er foreslått ved reumatoid artritt (6) også ved psoriasis.