Depresjon og migrene forekommer relativt ofte samtidig og det hender at begge lidelser behøver medikamentell behandling. En apotekfarmasøyt henvendte seg til regionalt legemiddelinformasjonssenter i helseregion 3 (RELIS 3) da kombinasjonen sumatriptan og fluoxetin skulle ekspederes til en pasient. Felleskatalogteksten for Imigran (sumatriptan) påpeker den teoretiske muligheten for en interaksjon med selektive serotoninreopptakshemmere. RELIS 3 vurderer her interaksjonen mellom sumatriptan og selektive serotoninreopptakshemmere. Teoretiske vurderinger og kliniske data tilsier at kombinasjonen sumatriptan og selektive serotoninreopptakshemmere ikke er kontraindisert.

Til tross for at sumatriptans virkningsmekanisme ikke er fullstendig klarlagt, har man slått fast at sumatriptan selektivt stimulerer serotoninreseptorsubtypen 5-HT1D. Sumatriptan har ingen vesentlig effekt på 5-HT2- og 5-HT3- reseptorsubtyper samt andre reseptortyper. Den kliniske effekten ved migrene og clusterhodepine antas å oppnås via konstriksjon av store kraniale kar og/eller hemming av perivaskulær neurogen inflammasjon (1, 2).

Dyreforsøk har vist at sumatriptan ikke passerer blod-hjerne-barrieren i særlig grad. Kliniske bivirkninger som f. eks. sedasjon og tretthet indikerer imidlertid at stoffet passerer blod-hjerne-barrieren til en viss grad (1).

Selektive serotoninreopptakshemmere øker den serotonerge transmisjonen i det sentrale nervesystemet ved å hemme presynaptisk neuronalt reopptak av serotonin. Desensitivisering av enkelte serotoninreseptorsubtyper antas å spille en viss rolle for den kliniske effekten (3).

Serotonergt syndrom
Ved overdreven økning av den serotonerge transmisjonen kan det oppstå et klinisk bilde som kalles serotonergt syndrom (4). Syndromet er beskrevet ved ulike kombinasjoner av medikamenter som stimulerer det serotonerge systemet. Den mest kjente kombinasjonen er selektive serotoninreopptakshemmere og monoaminoksidasehemmere. Symptomer er endringer i mental tilstand, uro, myoklonus, hyperrefleksi, svette, skjelving og tremor. I mer alvorlige tilfeller er koordinasjonstap, hypertensjon, hypertermi, diaré, konvulsjoner, koma og død rapportert. Symptomene antas å være mediert via 5-HT1A-reseptorer. Tilstanden bedres som regel ved seponering av de aktuelle medikamentene, men kan imidlertid ha dødelig utgang når den ikke oppdages og behandles. Sternbach gir tre diagnostiske kriterier for serotonergt syndrom (4): I forbindelse med doseøkning eller tillegg av et medikament som stimulerer det serotonerge systemet må minst tre av de symptomene nevnt ovenfor være til stede. Andre årsaker (infeksjoner, metabolske årsaker, stoffmisbruk eller abstinens) må utelukkes. Videre må doseøkning eller tillegg av neuroleptika utelukkes som årsak til symptomene.

Kombinasjonen
Farmakokinetiske interaksjoner mellom selektive serotoninreopptakshemmere og sumatriptan forventes ikke, fordi sumatriptan ikke metaboliseres via cytokrom P-450-systemet (5). Muligheten for en farmakodynamisk interaksjon (økt serotonerg stimulering) er derimot til stede. Det er imidlertid to teoretiske argumenter som taler for at risikoen er begrenset. Sumatriptan har 20 ganger mindre affinitet for reseptorsubtype 5-HT1A enn for 5-HT1D (6), og i tillegg passerer medikamentet blod-hjerne-barrieren i liten grad. Selektivitet er riktignok et doseavhengig fenomen. Det forventes imidlertid lite stimulering av 5-HT1A-reseptorer ved en lav legemiddelkonsentrasjon i det sentrale nervesystemet.

Kliniske erfaringer med interaksjonen
En rapport omtaler fluoxetin-produsentens egne data. Det var kommet inn 22 bivirkningsraporter med både fluoxetin og sumatriptan involvert i en treårsperiode (1992-95). I 16 rapporter kunne man konkludere med at sammenhengen mellom pasientens symptomer og legemiddelkombinasjonen var usannsynlig. I de seks øvrige rapportene kunne en sammenheng ikke utelukkes. I enkelte tilfeller beskrives bivirkningene som alvorlige, og enkelte symptomer på serotonergt syndrom var til stede. Fatale bivirkninger er imidlertid ikke blitt rapportert. Forfatterne konkluderer med at kombinasjonen bør brukes med forsiktighet (7).

Mer detaljerte opplysninger om pasientene mangler i den forrige referansen. Ifølge en nylig publisert oversiktsartikkel (6) er det kun Mathew et al. som beskriver noen tilfeller av interaksjonen (8): En 44 år gammel kvinne som lider av migrene med og uten aura, behandles med metysergid, litium og sertralin som migreneprofylakse og med subkutan sumatriptan for akutte episoder. Først tre måneder etter starten av denne kombinasjonsbehandlingen blir kvinnen innlagt med akutt asteni, alvorlig koordinasjonstap og unormale rykkende bevegelser etter at hun hadde satt 6 mg sumatriptan. Pasienten hadde moderate talevansker, var agitert og hypomanisk. Hun skalv, hadde dilaterte pupiller, asymmetrisk motorisk asteni og diffus hyperrefleksi. Kvinnen ble skrevet ut uten klar diagnose, mens litium ble seponert. Hyperrefleksien varte i to dager, mens alle andre symptomer forsvant innen 24 timer. I løpet av en måned etter utskrivning hadde hun fem liknende episoder av mindre alvorlighetsgrad. Sertralin ble seponert og deretter oppstod ikke symptomene på nytt.

En annen kvinne, 48 år gammel, med migrene og depresjon ble behandlet med sertralin og propranolol. Da hun for første gang administrerte sumatriptan subkutant, oppstod det komplikasjoner ti minutter etter injeksjonen. Hun fikk angst, agitasjon, forvirring og diffus asteni. Hun falt og var ikke i stand til å reise seg uten hjelp. På akuttmottaket registrerte man en hjertefrekvens på 120 slag per minutt, koordinasjonstap og hyperrefleksi i alle fire lemmer. Forbedring av symptomene begynte tre timer etter de oppstod. Etter 24 timer hadde alle neurologiske symptomer forsvunnet. Sertralin ble erstattet med nortriptylin og liknende episoder forekom ikke senere.

Migrene og serotonergt syndrom har tydeligvis en del symptomer til felles. En spesifikk rådgiving til pasienten kan derfor ikke gis når kombinasjonen er indisert. Man burde kanskje be pasienten om å oppsøke medisinsk hjelp dersom det oppstår problemer.

Ytterlige erfaringer
I en artikkel fra 1995 beskrives samtidig bruk av oral sumatriptan og forskjellige selektive serotoninreopptakshemmere, moklobemid, litium og buspiron (9). I alt 14 pasienter (med til sammen 103 migreneepisoder) fikk kombinasjonen uten at dette ble assosiert med en økning av bivirkninger. Tremor, myclonus, diaré, skjelving, uro, agitasjon og forvirring ble ikke rapportert.

I en annen artikkel fra samme året omtales også samtidig bruk av sumatriptan og selektive serotoninreopptakshemmere. Her beskrives 6 pasienter hvor sumatriptan har vært brukt (peroralt og subkutant) sammen med fluoxetin, sertralin eller paroxetin uten problemer over en samlet periode på 66 måneder (10).

I tidlige kliniske studier er sumatriptan blitt brukt samtidig med selektive serotoninreopptakshemmere, da ment som eksperimentell migreneprofylakse. 806 pasienter brukte sumatriptan og 48 av dem brukte kombinasjonen. Bivirkningsmønsteret var likt i begge grupper (6, 10).

Begrepet serotonergt syndrom ble inkludert i WHOs bivirkningsdatabase i 1994. Inntil 1997 har ingen av de her diskuterte kombinasjonene fått denne klassifikasjonen, men man har fått inn en del rapporter som kan tyde på serotonergt syndrom-liknende reaksjoner (6).

Nye preparater
De nylig lanserte serotonerge migrenemidlene zolmitriptan og naratriptan har mange farmakologiske fellestrekk med sumatriptan, men vurderingene gjort her for sumatriptan gjelder ikke uten videre for disse midlene.

Konklusjon
Selv om dokumentasjonen er begrenset, tilsier teoretiske vurderinger og kliniske rapporter at kombinasjonen sumatriptan og selektive serotoninreopptakshemmere ikke er kontraindisert.