På grunn av visse likheter i klinikk og histopatologi har det tidligere vært ulike oppfatninger om hvorvidt EM, SJS og TEN er separate sykdommer eller ulike alvorlighetsgrader av samme sykdom. I dag skiller man klart mellom EM og de øvrige tilstandene, mens SJS og TEN er overlappende tilstander hvor diagnosen også kan endres i løpet av et sykdomsforløp avhengig av graden av hudavløsning (1-4).

Erythema multiforme

Mens SJS/TEN i de aller fleste tilfeller er legemiddelutløst antas om lag 90% av EM-tilfellene å skyldes infeksjoner og i første rekke herpes simplex virus eller mykoplasma. Prodromalsymptomer som øvre luftveisinfeksjon, feber, sykdomsfølelse og muskel-/leddsmerter forekommer, men estimatene på andelen pasienter som opplever dette spriker. Mindre enn 10% av EM-tilfellene regnes altså som legemiddelutløst. Dette gjør i seg selv at årsakssammenheng ofte er vanskeligere å fastslå mellom et mistenkt legemiddel og EM sammenlignet med SJS/TEN-tilfeller, spesielt dersom utredningen av disse forholdene er mangelfull. I halvparten av tilfellene finner man ingen påviselig utløsende faktor. Legemiddelgruppene som i første rekke er assosiert med EM er NSAIDs, sulfonamider, antiepileptika og antibiotika (1-6).

De fire tilfellene av EM som ble meldt til RELIS i 2013 gjaldt leflunomid + hydroksyklorokin, bupropion, ibuprofen og trimetoprim-sulfametoksazol. EM er angitt som en kjent bivirkning i preparatomtalen for alle disse legemidlene, men diagnostikk og etiologi er likevel usikker i flere av tilfellene. I tilfellet hvor både leflunomid og hydroksyklorokin var mistenkt talte både den tidsmessige sammenheng og frekvensangivelsen i preparatomtalen for at hydroksyklorokin var utløsende årsak. En annen pasient utviklet 10 dager etter oppstart med bupropion for røykeavvenning et erytematøst utslett med urtikarielle elementer beskrevet som erythema multiforme minor. Bivirkningen oppsto imidlertid under lysbehandling hvilket kan indikere at reaksjonen ble utløst av lys. Hos pasienten som fikk ibuprofen var det også uklarhet i hvorvidt reaksjonen var legemiddelutløst eller kunne skyldes virusinfeksjon eller en halsbetennelse. Ibuprofen ble brukt for halssmerter og feber. Pasienten utviklet store blemmer i munn/tunge og svelgeproblemer. Noen dager senere tilkom generalisert utslett og øyeaffeksjon og tilfellet ble i spesialavdeling diagnostisert som erythema multiforme major. I tilfellet med trimetoprim-sulfametoksazol tilkom eksantem, bradykardi og hypotensjon i løpet av minutter etter første inntak. Pasienten ble utskrevet i velbefinnende neste dag. Diagnosen oppfattes således som usikker (7).

Stevens-Johnson syndrom og toksisk epidermal nekrolyse

Forekomsten av SJS og TEN estimeres til 1-3 tilfeller per million innbyggere per år. Totalt tre rapporterte tilfeller i Norge i 2013 kan være den reelle forekomsten, men underrapportering kan heller ikke utelukkes. Diagnosen SJS settes om graden av hudavløsning anslås til under 10%. Ved over 30% hudavløsning klassifiseres tilstanden som TEN, mens 10-30% hudavløsning klassifiseres som grensetilfeller: SJS med overgang til TEN. TEN er nesten alltid legemiddelutløst, SJS kan også være assosiert med infeksjonser. Legemidlene som kan utløse EM kan også utløse SJS/TEN. Hyppigst assosiert er allopurinol, antiepileptika, sulfonamider og NSAIDs. Oppstart med legemidlet har typisk skjedd 2-4 uker før symptomdebut, men kortere latenstid er også beskrevet. Prodromalsymptomer med feber og influensasymptomer er vanlig og debuterer 1-3 dager før hudaffeksjon. Ved TEN ses ofte høy feber. Ømhet, lysskyhet og øyenkløe kan også være tidlige symptomer. Prognosen er svært avhengig av sykdommens utbredelse. Mortaliteten av TEN hos voksne er 25-45% og de vanligste årsakene er sepsis, respirasjonssvikt (ARDS) og multiorgansvikt. Ved utbredt sykdom vil væsketapet være stort og termoreguleringen nedsatt. Affeksjon av øye kan gi sekveler i form av nedsatt syn og blindhet (3, 8-10).

De tre tilfellene meldt til RELIS i 2013 gjaldt karbamazepin, lamotrigin og pantoprazol. Et barn utviklet hudbivirkninger, feber, slapphet og halsvondt få uker etter oppstart med karbamazepin. Under sykehusoppholdet tilkom slimhinneaffeksjon og utbredte hudlesjoner. Karbamazepin er blant legemidlene som er sterkt assosiert med SJS/TEN. Den tidsmessige sammenheng mellom inntak av karbamazepin og symptomdebut medfører at en årsakssammenheng er sannsynlig. En ung kvinne fikk feber, takykardi og blemmer på leppen, i munnslimhinnen og på tungen to måneder etter oppstart med lamotrigin. Under sykehusoppholdet tilkom utbredte hudlesjoner og pasienten ble overført til brannskadeavdeling for videre behandling. Også lamotrigin er blant legemidlene som er sterkt assosiert med SJS/TEN og årsakssammenheng ble vurdert som sannsynlig. I det siste tilfellet utviklet en ung kvinne feber og utslett to uker etter oppstart med pantoprazol. Biopsi bekreftet diagnosen. Pantoprazol er også blant legemidlene som er assosiert med SJS/TEN, men hvor assosiasjonen er noe svakere enn for de tidligere nevnte legemidlene (7).

Konklusjon

• Erythema multiforme er i de fleste tilfeller årsaket av infeksjon – Mindre enn 10% av tilfellene regnes som legemiddelutløste.
• Stevens-Johnson syndrom og toksisk epidermal nekrolyse er i de fleste tilfeller legemiddelutløst.
• Allopurinol, antiepileptika, sulfonamider og NSAIDs er legemiddelgruppene sterkest assosiert med SJS/TEN.
• Oppstart med legemidlet har typisk skjedd 2-4 uker før symptomdebut for SJS/TEN.