Når pasienter som behandles med warfarin trenger smertestillende eller febernedsettende legemidler, er det vanlig å anbefale paracetamol. Man prøver å unngå NSAIDs blant annet fordi de kan indusere gastrointestinal blødning og har platehemmende effekt, noe som er ugunstig hos warfarinpasienter. Enkelte studier og kasuistikker har vist økt antikoagulering etter kombinasjon av warfarin og paracetamol, mens andre studier ikke har vist slike effekter. Dette har ført til diskusjon om hvorvidt det er en klinisk relevant interaksjon mellom warfarin og paracetamol.

Studier
En prospektiv studie fra 1970 inkluderte 10 pasienter som hadde stabile warfarindoser i minst to uker før studiestart. Pasientene fikk 3250 mg paracetamol daglig i to uker, og forfatterne registrerte ikke forskjell i protrombintid sammenliknet med monoterapi (1).

I en dobbelblind studie fra 1984 fikk 15 friske frivillige som var stabilisert på warfarin først 4 gram paracetamol i to uker og deretter placebo, eller omvendt. Hos sju personer økte protrombintiden med over 20%, og hos fem med over 33% i forhold utgangspunktet når de fikk paracetamol. Verdiene økte rundt dag 7, og var på det høyeste etter 12,5 dager (2).

En case-kontroll studie fra 1998 sammenlignet warfarinpasienter med INR over 6,0 (caser) med warfarinpasienter med INR på 1,7-3,3 (kontroller) for å undersøke mulige årsaker til at noen pasienter fikk høye INR-verdier. Forfatterne fant en signifikant sammenheng med bruk av paracetamol, og jo høyere doser, jo større sjanse for å få INR over 6,0 (3). Andre har etterpå kritisert studien fordi de mente at andre faktorer som forfatterne ikke hadde tatt høyde for også kunne ha forårsaket de høye INR-verdiene (4). Til denne kritikken har forfatterne svart at sammenhengen mellom samtidig bruk av warfarin og paracetamol og INR over 6,0 er sterk, doseavhengig og har vist seg å være signifikant i nærvær av andre faktorer gjennom multivariate analyser (5).

En studie fra 1999 utført på 20 friske menn fant ingen interaksjon mellom warfarin og paracetamol. Forsøkspersonene fikk 20 mg warfarin ved tre anledninger; som monoterapi, etter en dags behandling med 4 gram paracetamol og etter to ukers behandling med 4 gram paracetamol per dag. Paracetamol ga ingen farmakokinetisk forandring for noen av enantiomerene av warfarin, og det var heller ikke signifikant forandring av farmakodynamisk respons på warfarin i form av protrombintid og faktor VII-konsentrasjon (6).

En studie fra Danmark undersøkte insidensen av sykehusinnleggelse for øvre gastrointestinal blødning hos pasienter behandlet med warfarin eller fenprocoumon, og fant at standard insidensratio (SRI) økte fra 2,8 til 4,4 når paracetamol ble brukt samtidig (2).

I tillegg er det publisert kasuistikker om pasienter med økt antikoagulering etter å ha brukt warfain og paracetamol samtidig.

Mulige mekanismer
Mekanismen for en eventuell interaksjon er usikker. En teori er at paracetamol hemmer metabolismen av warfarin via cytokrom P-450-systemet, med økt konsentrasjon av warfarin som resultat (7). Det er vist at paracetamol metaboliseres av samme CYP som R-enatiomeren av warfarin. Da R-enantiomeren er mindre potent enn S-enantiomeren, er betydningen av en slik farmakokinetisk interaksjon usikker (1). En annen teori er at paracetamol eller en av metabolittene reduserer nivået av koagulasjonsfaktorene VII og IX ved å hemme gammakarboksyleringen, og at det dermed er en farmakodynamisk og ikke en farmakokinetisk interaksjon (8). I oktober 2004 ble det publisert en studie der det var gjort et in-vitro forsøk med paracetamol og metabolitten N-acetyl-para-benzoquinon-imin (NAPQI). Substansene ble undersøkt for effekt på aktivitet hos vitamin K-avhengig gamma-karboksylase og vitamin K epoksid reduktase. Paracetamol hadde ingen effekt, mens NAPQI forårsaket irreversibel inaktivitet hos gamma-karboksylaseenzymet, og hemmet epoksid reduktase ved høye konsentrasjoner (9). Aktivering av koagulasjonsfaktorer krever karboksylering via vitamin K-avhengig gamma-karboksylase. Hvis NAPQI gir tilsvarende inaktivering av enzymet in vivo, vil det raskt føre til reduserte nivåer av koagulasjonsfaktorene med kortest halveringstid, som faktor VII. Dette ville igjen gi økt INR og svekket hemostase. De antatt små mengdene NAPQI som produseres fra standarddoser paracetamol vil vanligvis bli raskt detoksifisert av cellulært glutation, slik at man ikke får påvirkning av INR. Forfatteren av en editorial-artikkel mener imidlertid at hos eldre og syke som er sårbare for oksidativt stress vil høye terapeutiske doser paracetamol kunne redusere lagrene av glutation. Dette kan være årsaken til at man har funnet økt aktivitet av warfarin ved kombinasjon med paracetamol hos en del pasienter, men ikke hos enkelte friske frivillige (10).

Anbefalinger i litteraturen
En kilde angir at dette er en etablert interaksjon, selv om det er data med motsatte resultater som ennå ikke er forklarte (2). Flere kilder opplyser at paracetamol fortsatt er førstevalg som smertestillende og febernedsettende hos warfarinpasienter, men at man bør være oppmerksom på risiko for økt antikoagulering når paracetamol brukes mer enn kortvarig og i lav dose. En kilde gir en tommelfingerregel på maksimalt 2 gram daglig i noen få dager, og hvis større doser eller lenger behandlingstid trengs bør pasientene monitoreres oftere med hensyn på koagulasjonstider (11).

Ekstra oppfølging av warfarinbivirkninger
I regi av Statens legemiddelverk pågår et forskningsprosjekt hvor man ønsker å identifisere årsaker til at mange pasienter som får bivirkninger av warfarin har for høye INR-verdier i forhold til indikasjonene. Det er derfor utarbeidet et skjema for innhenting av tilleggsopplysninger i forbindelse med warfarinbivirkninger når disse meldes til RELIS. Både Marevanskjemaet og det vanlige meldeskjemaet for bivirkninger finnes på hjemmesidene til RELIS (www.relis.no) og Statens legemiddelverk (www.legemiddelverket.no).