Psykiske lidelser og overvekt
RELIS får tilbakevendende spørsmål om bruk av Reductil i kombinasjon med antipsykotika og antidepressiva. Overvekt er vanlig hos personer med kronisk psykotiske lidelser (schizofreni) (1, 2). Årsaken til dette er ikke fullstendig klarlagt, men er antatt å skyldes generelt dårligere kosthold og sederende livsstil, direkte effekt av antipsykotika eller en kombinasjon av disse (1). Mekanismen bak antipsykotikaindusert vektøkning er ikke kjent, men antas å skyldes økt kaloriinntak blant disse pasientene. En hypotese er at disse medikamentene påvirker appetitt og metthetsfølelsen via interaksjon med monoaminerge og kolinerge system. Antipsykotika interagerer med mange av de samme sentrale neurotransmittor systemer (som dopamin D2- og noradrenerge alfa1-reseptorer) som forbindelser brukt for å oppnå vekttap (amfetaminer og sympatomimetika). De serotonerge og histaminerge systemene som også kan være involvert i appetittkontroll og vektøkning, påvirkes også av antipsykotiske medikamenter (1). Når det gjelder overvekt og depresjon er sammenhengen mindre klar, men det ser ut til at overvekt følger depresjon (3,4). Overvekt og psykiske lidelser viser seg å være sammenfallende problemer hos mange. Det er derfor ikke overraskende at vi ser en interesse for vektreduserende midler hos denne pasientgruppen. Spørsmålet er ofte om sibutramin trygt kan benyttes av disse pasientene.

Sibutramin
Sibutramin er en kombinert serotonin, noradrenalin og dopamin reopptakshemmer. Plasmaprøver fra sibutraminbehandlede friske frivillige har vist signifikant hemming av både noradrenalin (73%) og serotonin reopptak (54%). Hemming av serotonin og noradrenalin reopptak kobles til økt metthetsfølelse og økt forbrenning (5,6). I preparatomtalen til Reductil presiseres det at preparatet kun skal benyttes som tilleggsbehandling i et integrert vektbehandlingsprogram med kostholds- og livsstilsendringer samt økt fysisk aktivitet, og at pasienten må følges nøye opp av lege både under og etter behandlingen (5).

Sibutramin og antidepressiva
Det advares mot bruk av sibutramin for pasienter med tidligere depresjoner da det er rapportert om sjeldne tilfeller av depresjon, selvmordstanker og selvmord hos pasienter i behandling med sibutramin (5). Én av kontraindikasjonene er psykisk sykdom, og bruk av sentraltvirkende legemidler som antidepressiva (5). Dette begrunnes i preparatenes farmakologiske profil, og er ikke resultater som har fremkommet i kliniske studier da slik kombinasjonsbehandling av gode grunner ikke er gitt. Fordi sibutramin hemmer serotonin reopptak, vil man ved en kombinasjon med antidepressiva få en økt serotonerg transmisjon, og dermed økt risiko for utvikling av serotonergt syndrom (6). Serotonergt syndrom er en sjelden, men alvorlig bivirkning som i verste fall kan ha letal utgang. De hyppigst rapporterte symptomene er rastløsthet, konfusjon, myoklonus, dysartri, hodepine, takykardi og hypotensjon – eller tvert om hypertensjon. Risikoen for utvikling av serotonergt syndrom synes å være større ved en kombinasjon av flere stoffer som virker serotonergt, spesielt hvis det skjer via forskjellige virkningsmekanismer. I sjeldne tilfeller kan også serotonergt syndrom oppstå ved høy dose av ett enkelt serotonergt medikament (7). Eksakt risiko ved en kombinasjonsbehandling er derfor vanskelig å estimere hos den enkelte pasient. Størst antall tilfeller av serotonergt syndrom har vært rapportert ved en kombinasjon av MAO-hemmer og SSRIs eller TCA (6), men er også sett ved samtidig bruk av bla SSRI-preparater og visse antimigrenemidler (sumatriptan, dihydroergotamin) (5). Vi har ikke funnet kasusrapporter i litteraturen som beskriver pasienter som har fått serotonergt syndrom ved bruk av sibutramin i kombinasjon med andre legemidler som hemmer opptak av serotonin. Imidlertid finnes det i WHOs internasjonale bivirkningsdatabase* per i dag 15 rapporter der sibutramin assosieres med serotonergt syndrom. I 7 av disse rapportene benyttet pasientene i tillegg til sibutramin , legemidler som hemmer serotoninreopptak og øker serotonerg transmisjon (8). Det ser ut til å være stor uforutsigbarhet når det gjelder utvikling av serotonergt syndrom ved kombinert serotonerg terapi, noe som fordrer til ekstrem forsiktighet ved slik polyfarmasi (6).

Sibutramin og antipsykotika
Antipsykotika er postsynaptiske neurotransmittorreseptor antagonister (9). Førstegenerasjons antipsykotika har sterk D2-antagonisme, mens annengenerasjonsmidlene er i tillegg potente 5-HT2-antagonister (10). Sibutramins hemming av reopptak og dermed økning av neurotransmitttorer er størst for noradrenalin, deretter serotonin, mens effekten på dopamin er lavest (6). Antipsykotiske medikamenter blokkere altså mange av de sammen sentrale neurotransmittorsystemer som trigges av sibutramin. I hvilken grad kombinasjonen av disse legemiddelklassene vil inaktivere eller endre effektene til hverandre er usikkert (1). Det er derfor vanskelig å forutsi hva som vil bli en ‘netto’ klinisk effekt av en kombinasjon med sibutramin og antipsykotika, men det kan ikke utelukkes at sibutramin kan indusere en manisk episode hos pasienter med bipolar lidelse (5). Basert på sibutramins og antipsykotikas farmakologiske profiler kan vi ikke utelukke en potensiell reaksjon mellom de to forbindelsene. Vi vil derfor ikke anbefale sibutraminbehandling for vektreduksjon hos disse pasientene.

Konklusjon
Basert på virkningsmekanismene til sibutramin og antidepressiva med effekter på det serotonerge system er det grunn til å forvente en økt risiko for serotonergt syndrom. Vi vil derfor advare mot denne legemiddelkombinasjonen. Når det gjelder kombinasjon med sibutramin og antipsykotika er det vanskelig å forutsi hva som vil bli en ‘netto’ klinisk effekt. Basert på stoffenes farmakologiske profil, og faren for induksjon av manisk episode hos pasienter med bipolar lidelse, vil vi ikke anbefale sibutraminbehandling for vektreduksjon hos disse pasientene.

* WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at dataene ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet eller dokumenterer en sikker sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen.