Skip to content
Sökverktyg för öppet publicerade utredningar
  • Hem
  • Om SVELIC
  • Om LIC
  • Om RELIS
  • Söktips
    • Mer söktips
  • Fråga till LIC
  • Kontakt

Interaksjon mellom p-piller og proguanil atovakvon

  • Publicerad: 10.01.2008
To norske interaksjonskilder omtaler en farmakokinetisk interaksjon mellom proguanil/atovakvon (Malarone) og etinyløstradiol/desogestrel (Mercilon). Dette er ikke i overrensstemmelse med øvrig aktuell litteratur. Effekten av proguanil i monoterapi kan reduseres av hormonelle antikonsepsjonsmidler, men synergistiske effekter mellom proguanil og atovakvon kompenserer for dette ved kombinasjonsbehandling.


Spørsmål

Sykehuslege spør angående en interaksjon mellom etinyløstradiol/desogestrel (Mercilon) og proguanil/atovakvon (Malarone). Spørsmålsstiller har søkt i DRUID og finner følgende: Antikonsepsjonsmidler av kombinasjonstype (p-piller, p-plaster, vaginalring) gir nedsatt konsentrasjon (30-40 prosent) av den aktive metabolitten cykloguanil. Bør da proguanildosen økes i forhold til den normale for å oppnå tilstrekkelig profylakse? I så fall hvor mye?

Svar
Proguanil metaboliseres via cytokrom P450-isoenzymet 2C19 til den aktive metabolitten cykloguanil (1a,2,3). CYP2C19 er genetisk polymorft og finnes i to varianter (3). Homozygot langsomme omsettere (poor metabolizers, PM) har inaktiverende mutasjoner i begge genkopiene og liten evne til å produsere aktivt enzym. Homozygot raske omsettere (extensive metabolizers, EM) har ingen mutasjoner og har derfor to genkopier som kan produsere aktivt enzym. EM er normaltilstanden (4). Insidensen av PM for CYP2C19 er 3-10% hos kaukasere og 18-35% hos asiatere og afrikanere. Proguanil gitt til PM gir reduserte nivåer av cykloguanil og hvis proguanil gis alene vil effekten trolig kunne være redusert hos PM sammenlignet med hos EM (3). Det er imidlertid funnet at hos pasienter som bruker en kombinasjon av proguanil og atovakvon er ikke effekten avhengig av CYP2C19-genotypen (1a,3). Dette skyldes at proguanil, men ikke cykloguanil, utøver synergistisk effekt med atovakvon (5). Det er imidlertid behov for flere studier for å undersøke sammenhengen mellom plasmakonsentrasjon og effekt ved samtidig administrering av proguanil og atovakvon (3).

I en case-controlstudie av McGready et al ble proguanil gitt til 45 gravide kvinner og til 42 kvinner som brukte kombinerte p-piller. Man målte graden av omdannelse fra proguanil til cykloguanil og fant at denne var relativt lik hos de gravide kvinnene og hos p-pillebrukerne. Graden av omdannelse ble også målt 2 uker etter fødsel hos kvinnene som hadde vært gravide. Man fant at sent i svangerskapet og ved bruk av kombinerte p-piller reduseres omdannelsen av proguanil til den aktive metabolitten cykloguanil med ca 50%. Mekanismen foreslås å være at aktiviteten av CYP2C19 hemmes av østrogener som foreligger i høyt nivå i svangerskap og ved bruk av østrogenholdige p-piller. Det kan ikke utelukkes at gestagenkomponenten i p-piller også bidrar til denne effekten. Hos de som bruker proguanil i monoterapi anbefaler artikkelforfatterne derfor at proguanildosen økes med 50% hos de nevnte gruppene (2). For de som bruker proguanil og atovakvon i kombinasjon er det imidlertid ikke behov for doseøkning siden det er proguanil og ikke cykloguanil som utøver synergistisk effekt med atovakvon (2,6). McGready et al fant også at det var de kvinner som var EM, men ikke de som var PM, som hadde redusert omdannelse av proguanil. Årsaken til dette var naturlig nok at PM i utgangspunktet hadde lav enzymaktivitet og ble i mindre grad påvirket av østrogen sin hemming av CYP2C19 (2).

Som beskrevet av spørsmålsstiller får man følgende informasjon når man søker på Malarone og Mercilon i interaksjonsdatabasen DRUID (7): antikonsepsjonsmidler av kombinasjonstype gir nedsatt konsentrasjon (30-40 prosent) av den aktive metabolitten til proguanil. Tilsvarende informasjon finnes for denne kombinasjonen i nettutgaven av Felleskatalogens interaksjonskapittel (8), men ikke i noen andre aktuelle interaksjonsdatabaser eller litteraturkilder, inkludert norske preparatomtaler (1). Informasjonen i de førstnevnte kildene anses dermed som feilaktig. Det er ikke funnet at atovakvon i monoterapi interagerer med hormonelle antikonsepsjonsmidler.

Konklusjon
To norske interaksjonskilder omtaler en interaksjon mellom Malarone og Mercilon relatert til at hormonelle antikonsepsjonsmidler kan redusere konsentrasjonen av proguanil sin aktive metabolitt, men dette er ikke nevt i øvrige interaksjonsdatabaser. Når proguanil brukes i kombinasjon med atovakvon (Malarone) vil den synergistiske effekten mellom proguanil og atovakvon kompensere for den reduserte dannelsen av aktiv metabolitt. Interaksjonen gjelder dermed ikke kombinasjonspreparatet Malarone og det er derfor ikke behov for doseendring ved samtidig bruk av Mercilon.

Referenser

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a: Malarone (Sist endret: 07.06.2005), b: Mercilon (Sist endret: 08.01.2007). http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler
2. McGready R et al. Pregnancy and use of oral contraceptives reduces the biotransformation of proguanil to cycloguanil. Eur J Clin Pharmacol 2003; 59: 553-7.
3. Edstein MD et al. Proguanil polymorphism does not affect the antimalarial activity of proguanil combined with atovaquone in vitro. Trans R Soc Trop Med Hyg 1996; 90: 418-21.
4. Rudberg I et al. CYP-genotyping ved psykofarmakologisk behandling. Tidsskr Nor Lægeforen 2005; 125:2953-5.
5. Jones K, Ward SA. Biguanide-atovaquone synergy against plasmodium falciparum in vitro. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46(8): 2700-3.
6. Na-Bangchang K et al. The pharmacokinetics and pharmacodynamics of atovaquone and proguanil for the treatment of uncomplicated falciparum malaria in third-trimester pregnant women. Eur J Clin Pharmacol 2005; 61: 573-82.
7. Spigset O, (red.). Drug Information Database (DRUID) http://www.interaksjoner.no/ (02.01.2008).
8. Felleskatalog. http://www.felleskatalogen.no/ (Sist endret: 04.01.2008)

Forfattere


Frost Widnes S, Bakkebø, T.

  • 2008, Artikler, Interaksjoner
  • ELINOR

    Region Västerbotten logo
  • LUPP

    Västra Götalandsregionen logo
  • ULIC

    Region Uppsala logo
  • LILI

    Region Östergötland logo
  • CLINT

    Region Örebro logo
  • LÄIF

    Region Skåne logo
  • KAROLIC

    Region Stockholm logo