Spørsmål
I Norsk elektronisk legehåndbok (NEL) står det angitt at atomoksetin (Strattera) ikke bør kombineres med erytromycin, men ikke ­hvorfor? ‘Atomoksetin kan gi lang QT-tid og må således ikke brukes hos pasienter med medfødt eller ervervet (medikamentelt utløst) lang QT-tid. Prepa­ratet bør ikke kombineres med erytro­mycin.’

Svar
I NEL er det angitt for atomoksetin at det skal utvises forsiktighet ved forlenget QT-tid-syndrom (LQTS) (1). En kjent interaksjon med erytromycin er ikke angitt i den norske ­interaksjonsdatabasen DRUID, den svensk/­finske Sfinx eller den danske Læge­middel­styrelsens interaksjonsdata­base (2-4). At en interaksjon ikke er nevnt i en slik database er ingen garanti for ­fravær av interaksjons­potensiale. I felleskatalogteksten for Strattera er det angitt at det er potensiell risiko for QT-forlengelse ved samtidig administrering av legemidler som forlenger QT-intervallet, men erytromycin er ikke nevnt spesifikt. Til­svarende er imidlertid nevnt i felleskatalog­teksten for Ery-Max (5).

I den norske preparatomtalen (SPC) for atomoksetin er det angitt at det er en potensiell økt risiko for forlengelse av QT-inter­vallet, dersom atomoksetin admini­streres sammen med andre legemidler som forlenger QT-intervallet. Dette om­fatter legemidler som neuroleptika, antiarytmika klasse 1A og III, moksifloxacin, erytromycin, metadon, meflokin, trisyk­liske antidepressiva og litium (6). Den samme forsiktighetsregel angis i et internasjonalt oppslagsverk om interaksjoner (7). SPC for erytromycin omtaler ikke en interaksjon med atomoksetin, men at ­for­siktighet bør utvises ved behandling av pasienter med forlenget QT-intervall (8).

Atomoksetin metaboliseres hoved­sakelig av Cytokrom P-450 (CYP)-isoen­zymet CYP2D6, og er ikke beskrevet å hemme dette eller andre CYP-enzymer i betydelig grad (6). Erytromycin metaboliseres hovedsakelig av CYP1A2 og CYP3A4, og er en samtidig hemmer av de samme enzymene (8). Ut fra dette er det trolig ikke stor risiko for en ­farma­ko­kinetisk interaksjon mellom atom­oksetin og erytromycin.

Man kan teoretisk forvente en økt risiko for en farmakodynamisk interaksjon med en additiv eller synergistisk effekt av lege­midlene på QT-intervallet, med på­følgende risiko for LQTS (9, 10). Selv om LQTS er en sjelden bivirkning for hver av de to lege­midlene er det potensielt svært alvorlig (6, 8).

RELIS har ved litteratursøk ikke funnet kasuistikker der samtidig behandling med erytromycin og atomoksetin har resultert i LQTS. I WHOs internasjonale bivirknings­database foreligger det flere rapporter for både erytromycin og atomoksetin hvor ­pasienter har fått forlenget QT-tid etter behandling med ett av midlene. Totalt ­finnes det her åtte rapporter hvor pasi­enten har blitt behandlet med både erytromycin og atomoksetin (11)*. Opplysning om bruk av andre legemidler, samt vur­dering av årsak eller sannsynlighet for sammenheng mellom bivirkningen og legemiddelbruken, er ­mangel­full i dette materialet. Tallene sier ­heller ingen ting om frekvensen av de meldte bivirkningene.

Det er viktig å ha kjennskap til LQTS, som vanligvis skyldes en feil i kalium- eller ­natriumkanalene i cellemembranen. ­Syn­dromet kan være arvelig eller ervervet. En av de viktigste årsakene til den ervervede ­formen er bruk av visse legemidler, blant annet atomoksetin og erytromycin. Behandlingen er hovedsakelig å fjerne eventuelle utløsende faktorer, og eventuelt behandling med betablokkere, pacemaker eller implantert defibrillator (12). Den arve­lige formen kan skyldes en av flere muta­sjoner. EKG gir negative funn hos 30 % av mutasjonsbærerne, men gentekno­logisk diagnostikk vil kunne fastslå med høy grad av sikkerhet om man har sykdomsgenet. Symptomfrie LQTS-pasienter skal unngå legemidler som kan gi lang QT-tid, men LQTS-gentesting er ikke ­indisert for generell screening. Ved uforklarlig synkope, eller hvis familiehistorien viser besvimelse eller plutselig død bør ­alltid QT-tiden måles dersom pasienten planlegges behandlet med et legemiddel som øker QT-tiden (13).

Listen over legemidler som kan gi LQTS blir aldri komplett, men et forsøk på å ­ved­likeholde en slik liste gjøres blant annet av Arizona Center for Education and Research on Therapeutics (www.torsa­des.org). De understreker at et lege­middels fravær fra ­listen ikke er en garanti for at legemidlet ikke kan gi forlenget QT-intervall (14).

Konklusjon
Bakgrunnen for forsiktighetsregelen om å ikke kombinere atomoksetin og erytro­mycin er en farmakodynamisk interaksjon der begge legemidler kan gi LQTS. Ved kombinasjonsbehandling er risikoen større enn når et av legemidlene brukes alene. Samtidig behandling er ikke kontra­indisert, men forutsetter at man har tatt hensyn til risikoen for økt QT-intervall og at nødvendigheten av samtidig behandling er større enn eventuell risiko. Det mest hensiktsmessige for pasienter som behandles kontinuerlig med atomoksetin vil trolig være å benytte et annet anti­biotikum som ikke påvirker QT-tiden.

*) WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at dataene ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet eller dokumenterer en sikker sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen.