Spørsmål

En pasient med jernmangelanemi har utviklet hypofosfatemisk osteomalasi etter bruk av parenteralt jern de siste årene. Både jerndekstran (Cosmofer) og jernsukrose (ferrioksidsakkarat, Venofer) gav bivirkninger, slik at pasienten til slutt ble satt på jern-polymaltose (ferrioksidpolymaltosekompleks, Ferinject). Seponering av jerninjeksjoner har gitt bedring, men pasienten trenger fremdeles jerntilskudd.

Behandlende lege trekker frem en japansk artikkel fra 1998 som beskriver hypofosfatemisk osteomalasi sekundært til langvarig bruk av intravenøse jernsakkarider.

Legen spør om det finnes jerntilskudd som ikke er bundet til ‘sakkarider’, gjerne større molekyler som teoretisk sett ikke burde gi de samme problemene? Dersom det ikke er noe tilgjengelig i Norge, finnes det i andre land?

Svar
I artikkelen det refereres til i spørsmålet (1), presenteres osteomalasi med hypofosfatemi i 11 pasienter som hadde blitt behandlet med jernsukrose (Venofer). I Japan benevnes jernsukrose som ‘saccharated ferric oxide’. Forfatterne mener mekanismen bak osteomalasiutvikling er at jernsukrosemolekylene har nesten nøytral ladning og er så små at de filtreres i glomerulus. Forbindelsen får dermed anledning til å forstyrre funksjonen i proksimale tubulus. Dette fører angivelig til redusert reopptak av fosfat og redusert 1-hydroksylaseaktivitet, noe som gir reduserte serumnivåer av fosfat og aktivt vitamin D. I følge forfatterne kan bendannelsen i tillegg påvirkes direkte av ferrioksidsakkarat. RELIS har ved søk i Medline, bortsett fra noen kasusrapporter, ikke funnet annen dokumentasjon på sammenhengen mellom osteomalasi og jernsukrose.

Alternativer i Norge
På det norske markedet finnes to alternativer til jernsukrose; jerndekstran og jern-polymaltose. Begge disse er jern bundet til karbohydrat-komplekser (‘sakkarider’). Jerndekstran er et stort molekyl, med en diameter som er tre til ti ganger større enn jernsukrose (2). RELIS har ikke funnet studier som har undersøkt osteomalasi som bivirkning av jerndekstran på osteomalasi, men det er gjort en eksperimentell studie i rotte som viser at jernsukrose, men ikke jerndekstran gir hypofosfatemi (3). Dersom pasienten ikke hadde hatt bivirkninger, ville jerndekstran kunne være være et alternativ med tanke på osteomalasi. På grunn av hypersensitivitetsproblematikk, har bruken av jerndekstran avtatt. I en oppsummering har jerndekstran en hypersensitivitetsrate på 0,2-3 %, mot 0,005 % for jernsukrose (4). En prøvedose er nødvendig ved oppstart av jerndekstran. I tillegg antyder enkelte kilder at jerndekstran gitt intramuskulært fremfor intravenøst gir færre hypersensitivitetsreaksjoner, og denne administrasjonsformen er anbefalt hos pasienter med astma, allergi eller betennelsestilstand (5).

Hypofosfatemi er sett i en prospektiv studie hvor åtte pasienter med jernmangelanemi fikk jern-polymaltose. Samtidig ble det målt økte nivåer av fibroblast-vekstfaktor 23 (FGF23), en faktor som ved å påvirker vitamin-D-metabolismen kan bidra til osteomalaci (6). Preparatomtalen (SPC) for Ferinject angir ‘forbigående redusert blodfosfor’ som vanlig bivirkning (1-10 %) (7).

Alternativer i andre land
Kondroitinsulfat-jern (Blutal) markedsføres blant annet i Japan. Jern-glukonat brukes en del i USA. Begge disse er jern-karbohydratkomplekser (2). RELIS har ikke funnet noen studier som omtaler osteomalasi knyttet til bruk av disse preparatene. Jernglukonat har en partikkelstørrelse på nivå med jernsukrose (2).

Jernsorbitol (Jectofer) er et preparat til intramuskulær administrasjon. Det var tidligere registrert også i Norge, men er nå avregistrert i de fleste vestlige land fordi produksjonen av et av innholdstoffene opphørte. Produsenten fant det ikke økonomisk forsvarlig å få godkjent en ny produsent eller ny sammensetning da preparatet har dårlig inntjening (8). I en del land i midtøsten finnes det tilgjengelig et tilsvarende preparat (‘iron sorbitex’).

Ferumoksytol er et nytt jernpreparat til parenteral bruk. Også dette er et karbohydratkledd jernoksid, med molekylvekt høyere enn jerndekstran (9). In vitro studier viser at ferumoksytol i mindre grad ble ultrafiltrert enn andre tilgjengelige jernpreparater til parenteral bruk (10). Legemiddelet er ikke registrert i Norge, men er i USA godkjent for bruk ved jernmangelanemi hos dialysepasienter. Selv om ferumoksytol i denne sammenhengen teoretisk sett virker lovende, må bruk i andre grupper enn dialysepasienter karakteriseres som eksperimentell fordi dokumentasjonen er utilstrekkelig (9).

Konklusjon
Det presiseres at peroral jernbehandling i de aller fleste tilfeller er førstevalg ved jernmangelanemi.

Hos denne pasienten kan det ikke utelukkes at parenteral jernbehandling har bidratt til osteomalasi. Vi anbefaler at tilfellet meldes som bivirkning til RELIS.

Hvis det ikke hadde vært for pasientens bivirkninger, ville nok jerndekstran ut fra postulerte mekanismer være førstevalg ved osteomalasiproblematikk, forutsatt at peroralt jern ikke kan benyttes. Kondroitinsulfat-jern og jernglukonat er alternativer som er tilgjengelige i andre land, men vi har ikke grunnlag for å si noe om disse har mer eller mindre risiko for hypofosfatemi/osteomalasi enn de parenterale jernpreparatene pasienten allerede har forsøkt. Alle disse alternativene er jern-karbohydratkomplekser. Ferumoksytol er i denne sammenheng et lovende preparat som så langt bare kan anbefales til dialysepasienter