Spørsmål
Lege ønsker å få vurdert om hvor sannsynlig det er at vedvarende muskelsmerter og forhøyede leverenzymer skyldes Pravachol(R) (pravastatin). I det aktuelle pasienttilfellet er serum-kreatinkinase (CK) normal.

Svar
Myalgier med symptomer fra muskler og skjelett grunnet statiner er vanlige (>1/100) mens insidensen av alvorlig myopati er lav, sannsynligvis <1/1000. Alle statiner kan gi lettere forbigående bivirkninger i form av muskelsmerter (myalgi) også uten økt totalaktivitet av kreatinkinase (CK) i serum (1).

Kliniske studier har imidlertid ikke bekreftet like mange tilfeller av muskelbivirkninger. Meyler´s Side effect of Drugs (2) viser til et placebo kontrollert klinisk forsøk med 1142 pasienter hvor myopati ble observert hos bare én pasient, og hvor det ikke var forskjell i CK-verdier hos pasientene som fikk pravastatin og kontrollene.

I litteraturen ser man at statiner assosieres med forskjellige grader av påvirkning av skjelettmuskulatur. I noen tilfeller vedvarer symptomene også etter seponering av legemidlet.

I en nylig publisert oversiktsartikkel (3) over myopati assosiert med statiner fant man at muskelplager er en ekstremt sjelden rapportert bivirkning i kliniske studier. I FDA MEDWATCH Reporting System er det imidlertid rapportert 3339 tilfeller av rabdomyolyse i perioden 01.01.1990 til 31.03.2002. Cerivastatin ble som kjent trukket tilbake fra markedet på grunn av høyere forekomst av alvorlige muskelbivirkninger enn de andre statinene, særlig i kombinasjon med det lipidsenkende middelet gemfibrozil. I den samme artikkelen viser man til at det er vanskelig å anslå frekvensen av mindre alvorlige bivirkninger som muskelsmerte og muskelsvakhet, men man antar at det dreier seg om fra 1-5% av pasientene.

Man mener imidlertid at flere faktorer er medvirkende til at alvorlig myopati oppstår hos pasienter som tar statiner og enkelte tilfeller av bivirkninger kunne vært unngått ved å redusere dosen hos utsatte pasientgrupper. Disponerende faktorer er høy alder (> 70 år), lav kroppsvekt, samtidig inntak av legemidler som metaboliseres via CYP3A4, samtidige sykdommer som hypotyreose, diabetes og nedsatt lever- og nyrefunksjon.

I en lederartikkel i Annals of Internal Medicine i oktober 2002 (4) beskriver man at muskelsymptomer hos pasienter med normale CK-verdier like godt kan skyldes andre faktorer. Resultater fra kliniske studier har ikke vist at det er høyere forekomst av muskelsymptomer hos pasienter som bruker statiner sammenliknet med placebo. Enkelte pasienter har likevel symptomer som blir borte ved seponering og kommer tilbake ved ny medisinering med et statin. Disse pasientene er imidlertid få.

Det finnes også rapporter på forhøyede aminotransferaseverdier (ASAT, ALAT) selv om de er mindre vanlige (<1/1000). I en oversiktsartikkel hvor man sammenlikner mulige langtidseffekter av ulike statiner, mener man at effekten på leverfunksjonen er doserelatert og at 1- 3% av pasientene opplever å få forhøyede transaminaser innen 3 måneders terapi (5). Meyler´s Side effect of Drugs beskriver at vedvarende forhøyede transaminaseverdier er beskrevet for 1,1% av pasienter medisinert med pravastatin. Ingen av tilfellene hadde symptomatisk hepatitt (2).

I en nylig publisert retrospektiv studie (6) vurderte man om betydelig eller moderat forhøyede verdier av transaminase- og CK verdier hadde sammenheng med pasientens bruk av statiner. Undersøkelsen ble gjort for å sette lys på om rutineundersøkelser av serum CK og transaminaseverdier har noe for seg. Av 1194 pasienter som stod på et statin var det gjort screening av ASAT, ALAT og CK hos 85%. Av disse hadde 10 (1%) signifikant økning i transaminasenivåene og 5 (0,5%) hadde moderat forhøyede verdier. Ved nærmere gjennomgang av sykehistorien kunne ingen av avvikene fra normalverdier med sikkerhet tilskrives et statin. Blant de samme pasientene var det 14 (2,1%) som hadde moderat forhøyede verdier i kreatinkinase, to av de vurderte man til at det kanskje kunne ha sammenheng med et statin. Seks pasienter (0,9%) hadde minst én signifikant unormal CK-verdi uten at man kunne vise at det var relatert til bruk av statiner.

I følge Statens legemiddelverks terapianbefaling (7) bør CK måles hos pasienter som får muskelsymptomer. Generelt bør ikke CK måles etter kraftige fysiske anstrengelser eller når det foreligger andre plausible årsaker til forhøyet CK ettersom dette gjør tolkningen av resultatene vanskelig. Hvis CK målt i serum er signifikant forhøyet i utgangspunktet (> 5 ganger øvre referansegrense) bør det foretas nye målinger innen 5-7 dager. I de samme terapianbefalingene går man inn for at levertransaminaser måles før igangsatt behandling og tre måneder etter.

Konklusjon
Alle statiner kan gi lettere forbigående bivirkninger i form av muskelsmerter (myalgi). Man antar at det dreier seg om fra 1-5% av pasientene. Forhøyet serum-kreatinkinase (CK) kan skyldes andre årsaker enn statiner, noe man må tenke på ved tolkningen av målinger. Mye tyder på at muskelbivirkninger kan forekomme også uten at man måler forhøyet CK-verdi.

Vedvarende forhøyede transaminaseverdier er beskrevet for 1,1% av pasienter medisinert med pravastatin. Forhøyede leverenzymer kan like godt være relatert til andre medisinske forhold hos pasienten, det er anbefalt å måle levertransaminaser før igangsatt behandling med statiner og tre måneder etter.