Effekten av warfarin kan motvirkes ved tilførsel av K-vitamin. Flere matvarer, bl.a. grønne bladgrønnsaker og matoljer, inneholder vitamin K i tilstrekkelige mengder til å kunne påvirke behandlingseffekten av warfarin. Store svingninger i inntaket av vitamin K ved warfarinmedikasjon kan føre til overdosering eller underdosering. Sett i lys av den smale terapeutiske indeks og forekomsten av bivirkninger og dødsfall ved warfarinbehandling er det vesentlig med best mulig kontroll av de variablene som kan innvirke på effekten. En av disse variablene er innholdet av K-vitamin i kosten, en faktor som trolig har vært for lite påaktet.

Warfarin har vært brukt i nær 60 år i antikoagulasjonsbehandling, med indikasjonsområder som inkluderer forebygging og behandling av tromboembolisk sykdom (1, 2). Den individuelle respons på slik behandling viser imidlertid store variasjoner. Den kan være influert av genetiske varianter (polymorfismer) av enzymene som metaboliserer warfarin, i første rekke cytokrom (CYP) P-450 2C9-subtypen, interaksjoner med annen medikasjon, alder og vitamin K-status (3 – 7). På samme tid er warfarin et medikament med en smal terapeutisk indeks (8, 9). Det er derfor en betydelig utfordring å oppnå optimal individuell styring av warfarinbehandlingen – uten overdosering, med risiko for blødning, eller underbehandling, med terapisvikt.

Warfarin virker som vitamin K-antagonist og hemmer den vitamin K-avhengige gamma-karboksylering av bl.a. koagulasjonsfaktorene II, VII, IX og X, som er en nødvendig posttranslasjonell modifisering for biologisk aktivitet (10). Effekten av warfarin kan følgelig motvirkes ved tilførsel av vitamin K, noe som benyttes terapeutisk i behandling av overdosering og forgiftning (11). Mindre påaktet er imidlertid betydningen av vitamin K-tilførsel via matvarer, til tross for at dette har vært kjent i lengre tid (12 – 14).

Vitamin K
Vitamin K finnes i to hovedformer: fyllokinon (vitamin K1) og menakinon (vitamin K2). Fyllokinon dannes i grønne planter, menakinoner produseres av bakterier i tykktarmen og finnes også i enkelte matsorter (15, 16). Tidligere var det antatt at opp mot 50 % av K-vitaminbehovet kunne dekkes ved bakteriell produksjon av menakinoner, men trolig er dette bidraget mindre (17). Menakinonene fra bakterier produseres normalt i deler av tarmen der absorpsjonen neppe er vesentlig. Under visse forhold som kan fremme bakteriell oppvekst i tarm, bl.a. medikamentell suppresjon av syresekresjon i ventrikkel, kan både produksjon og absorpsjon av menakinoner være økt (18), mens antibiotikabehandling trolig kan føre til svekket bakteriell menakinonproduksjon (19). Hovedkilden for vitamin K antas å være fyllokinon, som muligens utgjør over 80 % av vitamin K-mengden i kosten (20). Anbefalt inntak av vitamin K er anslått til ca. 1 my g per døgn per kilo kroppsvekt for voksne (21). I anbefalinger fra USA fra 2001 anslås et behov på 90 my g per dag for kvinner over 19 år og 120 my g per dag for menn over 19 år (22). Estimert inntak av fyllokinon, basert på 11 studier, viste i gjennomsnitt 80 my g per døgn hos unge voksne og 150 my g per døgn hos eldre voksne (23).

Betydningen av vitamin K-inntak fra mat for effekten av warfarin er demonstrert ved rapporterte enkelttilfeller. Dette har dreid seg om tiltakende svikt i effekten av en gitt warfarindose, bedømt bl.a. ved monitorering av INR (International Normalized Ratio), henimot tilstander resistente mot warfarin (24). Slike episoder har vært satt i forbindelse med økt inntak av for eksempel brokkoli (25) og sesongvariasjon i inntaket av grønnsaker (26, 27). Slankekurer med et betydelig innslag av grønne grønnsaker har også resultert i svikt i effekten av warfarin (28), med bl.a. hjerteinfarkt som utfall (29). En rekke tidligere tilfeller av terapisvikt med warfarin ble satt i sammenheng med enteral ernæring med høyt vitamin K-innhold (30). Nylig ble det publisert en kasuistikk fra USA der en kvinne som var stabilt behandlet med warfarin måtte øke dosen for å opprettholde INR-nivået etter inntak av sportstilskudd med høyt innhold av vitamin K (31). På den annen side er det rapporter om lav tilførsel av vitamin K i kosten, med økt sensitivitet for warfarin og blødning som følge (32, 33). Risiko for en slik situasjon kan oppstå ved faste under warfarinbehandling.

Vitamin K i matvarer
Observasjonene av interaksjoner mellom vitamin K tilført gjennom matvarer og warfarinrespons har reist spørsmål om de viktigste kostkilder for vitaminet, dose-respons-sammenheng og kostråd. Mengden vitamin K i en rekke matvarer og enkelte menyer er undersøkt (20, 34 – 41), og i tabell 1 vises vitamin K1-innholdet i ulike næringsmidler, basert på undersøkelser foretatt i Sverige, Danmark, Nederland, Tyskland og USA (20, 35 – 40). Så langt er det ikke utarbeidet en egen liste ut fra norske forhold.

Tabell 1
Innhold av vitamin K 1 (my g/100 g) i matvarer. Tabelldataene er et utvalg hentet fra undersøkelser foretatt i Sverige (35), Danmark (36), Nederland (20), Tyskland (37, 38) og USA (38), samt verket Oral anticoagulants (39). De oppførte verdier angir laveste og høyeste måleresultat fra disse kilder.

Mens de fleste matvarer inneholder lave mengder av vitamin K, i.e. < 10 my g/100 g, er det funnet et høyt innhold i grønne bladgrønnsaker og enkelte matoljer (tab 1). Mengden av klorofyll i grønnsakene og nivået av vitamin K synes å korrelere, sannsynligvis pga. tett binding av fyllokinon til kloroplast (42), noe som også forklarer det høye vitamin K-innholdet i de grønneste grønnsaker som kruskål, persille, spinat, brokkoli, rosenkål og salat. Det bemerkes at innholdet av vitamin K i surkål, som har vært antatt å være spesielt høyt, i flere ulike studier er målt rimelig godt samsvarende innenfor området 19 – 62 my g/100 g (20, 35 – 40), m.a.o. langt mer moderate anslag enn i enkelte angivelser. Det er mulig at bruk av ulike målemetoder for vitamin K, samt ulike tilberedningsmåter for surkål, kan ligge til grunn for noen av de innholdsvariasjoner som er observert. Produkter som inneholder lite K-vitamin er f.eks. poteter, gulrøtter, banan, eple, appelsin og de fleste bærsorter (20). Frysing, koking eller oppvarming i mikrobølgeovn synes ikke å endre vitamin K-innholdet nevneverdig (43). Av matoljer er det bl.a. i soyaolje og rapsolje funnet høye nivåer av vitamin K, men eksponering for dagslys kan redusere nivået med over 50 % (44). Fisk og kjøtt inneholder lite K-vitamin, i likhet med melk, brød, te og kaffe, mens det i okselever, majones og planteoljemargarin er påvist et relativt høyt nivå fyllokinon (20). Menakinoner er funnet bl.a. i ost (opptil ~ 50 my g/100 g), gåseleverpostei (~ 370 my g/100 g) og i japansk natto, i.e. gjærede soyabønner (~ 1 000 my g/100 g) (20).

Innholdet av vitamin K i de enkelte matvarer kan vise variasjoner, samtidig vil også opptaket kunne variere. Absorpsjonen av vitamin K1 fra grønne grønnsaker er begrenset, trolig på grunn av den sterke assosiasjon til kloroplast, og biotilgjengeligheten er anslått til 10 – 15 % (18). Ettersom vitamin K er et fettløselig vitamin, vil inntak av grønnsaker sammen med olje kunne øke opptaket. K-vitaminer i matoljer absorberes av denne grunn trolig også bedre. Videre kan biotilgjengeligheten av menakinoner være større enn for vitamin K1 (18).

Det er ikke avklart om det finnes en dose-respons-sammenheng mellom kosttilførsel av vitamin K og effekt på warfarinbehandling (41). Enkelte studier belyser spørsmålet, men i begrenset grad (45 – 47). En økning i daglig vitamin K-inntak med 1 000 my g i 1 – 7 dager gav fall i INR-nivå til subterapeutiske nivåer hos tidligere stabilt kontrollerte pasienter etter én dag (46). Økt daglig inntak av 250 my g vitamin K1, eller 250 g spinat eller brokkoli, gav trombotest (TT)-verdier utenfor terapiområdet etter noen dager (45). Vitamin K-status ved oppstart av warfarinbehandling kan påvirke sensitiviteten for medikamentet, slik at lav vitamin K-status gir høyere warfarinsensitivitet (48). De praktiske råd som gis pasienter som får warfarinbehandling, er å begrense svingningene i inntaket av K-vitaminholdig kost. Det har vært foreslått at variasjonene i daglig inntak av K-vitamin ikke må avvike mer enn 250 – 500 my g fra det vanlige inntak (45, 48). Det har også vært lansert dietter med konstant K-vitamininnhold (49). Imidlertid synes helsepersonells kjennskap til interaksjoner mellom vitamin K-holdige næringsemner og warfarin å variere (13). For å oppnå en bedre kontroll med vitamin K-inntak hos warfarinbehandlede pasienter har det vært utviklet metoder for egenkontroll med nøye registrering (K card) av matinntak med totalt mer enn 5 my g vitamin K per porsjon (50).

Nyere studier av relasjonen mellom antikoagulasjonsbehandling og risiko for død har understreket problemstillingene knyttet til warfarinets smale terapeutiske indeks (9). Karakterisering og monitorering av de parametere som kan influere på individuell respons på warfarin, er viktige elementer for optimal terapistyring. Det har vært foreslått at pasienter som settes på warfarin bør undersøkes både for vitamin K-status og CYP-polymorfismer (48), som må suppleres med inngående informasjon om matvarers vitamin K-innhold. I tillegg til vitamin K er det enkelte holdepunkter for at vitamin A og vitamin E kan ha betydning for warfarinbehandling (22, 51), og muligens også hvitløk, ingefær og andre næringsemner (52).

Konklusjon
Det er vel dokumentert at visse typer matvarer kan innvirke på effekten av warfarin ved sitt innhold av K-vitaminer. Store svingninger i inntak av K-vitamin øker risikoen for at warfarinbehandling ikke skjer kontrollert, og adekvat pasientinformasjon om stabilt inntak er av denne grunn viktig. Det er ønskelig med undersøkelser av vitamin K-innhold, både vitamin K1 og menakinoner, i en del matvarer på det norske markedet for å etablere en veiledende liste tilpasset norske forhold. Videre er det en betydelig faglig utfordring, ikke minst i lys av forekomsten av bivirkningshendelser og også dødsfall ved warfarinbruk, å utvikle en anvendbar algoritmemodell for individuell warfarinbehandling som integrerer de ulike relevante, kunnskapsbaserte styringsparametere.

Referanser

1. Ansell JE. Oral anticoagulant therapy: 50 years later. Arch Intern Med 1993; 153: 586-96.
2. Owen CA jr, Browie EJW. The history of the development of oral anticoagulant drugs. I: Poller L, Hirsh J, red. Oral anticoagulants. London/New York: Arnold, 1996: 1-8.
3. Gurwitz JH, Avorn J, Ross-Degnan D, Choodnovskiy I, Ansell J. Aging and the anticoagulant response to warfarin therapy. Ann Intern Med 1992; 117: 878-9.
4. Kamali F, Edwards C, Butler TJ, Wynne HA. The influence of (R)- and (S)-warfarin, vitamin K and vitamin K epoxide upon warfarin anticoagulation. Thromb Haemost 2000; 84: 39-42.
5. Hirsh J, Dalen JE, Anderson DR, Poller L, Bussey H, Ansell J et al. Oral anticoagulants: mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range. Chest 2001, 119: 8S-21S.
6. Loebstein R, Yonath H, Peleg D, Almog S, Rotenberg M, Lubetsky A et al. Interindividual variability in sensitivity to warfarin – nature or nurture? Clin Pharmacol Ther 2001; 70: 159-64.
7. Johansen PW, Bergan S, Rootwelt H, Kvittingen EA, Rugstad HE. Individualisert farmakoterapi basert på cytokrom P-450 (CYP)-genotyping Tidsskr Nor Lægeforen 2002; 29: 2781-3.
8. Burns M. Management of narrow therapeutic index drugs. J Thrombosis Thrombolysis 1999; 7: 137-43.
9. Odén A, Fahlén M. Oral anticoagulation and risk of death: a medical record linkage study. BMJ 2002; 325: 1073-5.
10. Furie B, Bouchard BA, Furie BC. Vitamin K-dependent biosynthesis of gamma-carboxyglutamic acid. Blood 1999; 93: 1798-808.
11. Taylor CT, Chester EA, Byrd DC, Stephens MA. Vitamin K to reverse excessive anticoagulation: a review of the literature. Pharmacotherapy 1999; 19: 1415-25.
12. Udall JA. Human sources and absorbtion of vitamin K in relation to anticoagulation stability. JAMA 1965; 194: 127-9.
13. Couris RR, Tataronis GR, Dallal GE, Blumberg JB, Dwyer JT. Assessment of healthcare professionals`knowledge about warfarin-vitamin K drug-nutrient interactions. J Am Coll Nutr 2000; 19: 439-45.
14. O’Reilly R, Rytand D. «Resistance» to warfarin due to unrecognized vitamin K supplementation. N Engl J Med 1980; 303: 160-1.
15. Conly JM, Stein K, Worobetz L, Rutledge-Harding S. The contribution of vitamin K2 (menaquinones) produced by the intestinal microflora to human nutritional requirements for vitamin K. Am J Gastroenterol 1994; 89: 915-23.
16. Camilo ME, Paiva SA, O`Brien ME, Booth SL, Davidson KW, Sokoll LJ et al. The interactions between vitamin K nutriture and warfarin administration in patients with bacterial overgrowth due to atrophic gastritis. J Nutr Health Aging 1998; 2: 73-8.
17. Suttie JW. The importance of menaquinones in human nutrition. Ann Rev Nutr 1995; 15: 399-417.
18. Paiva SAR, Sepe TE, Booth SL, Camilo ME, O’Brien ME, Davidson KW et al. Interaction between vitamin K nutriture and bacterial overgrowth in hypochlorhydria induced by omeprazole. Am J Clin Nutr 1998; 68: 699-704.
19. Conly J, Stein K. Reduction of vitamin K2 concentrations in human liver associated with the use of broad spectrum antimicrobials. Clin Invest Med 1994; 17: 531-9.
20. Schurgers LJ, Vermeer C. Determination of phylloquinone and menaquinones in food. Haemostasis 2000; 30: 298-307.
21. Blomhoff R. Vitamin K. I: Bjørneboe G-E, Drevon CA, red. Mat og medisin. Kristiansand: Høyskoleforlaget, 1999: 270-7.
22. The Linus Pauling Institute: lpi.oregonstate.edu/infocenter/vitamins.html (7.2.2003).
23. Booth SL, Suttie JW. Dietary intake and adequacy of vitamin K. J Nutr 1998; 128: 785-8.
24. Hulse ML. Warfarin resistance: diagnosis and therapeutic alternatives. Pharmacotherapy 1996; 16: 1009-17.
25. Kempin SJ. Warfarin resistance caused by broccoli. N Engl J Med 1983; 308: 1229.
26. Manotti C, Quintavalla R, Pattacini C, Pini M. Seasonal variation of oral anticoagulant effect. Thromb Haemost 1994; 71: 802-3.
27. Bridgen ML. When bleeding complicates oral anticoagulant therapy. Postgrad Med 1995; 98: 153-68.
28. Qureshi GD, Reinders TP, Swint JJ, Slate MB. Acquired warfarin resistance and weight-reducing diet. Arch Intern Med 1981; 141: 507-9.
29. Walker FB 4th. Myocardial infarction after diet-induced warfarin resistance. Arch Intern Med 1984; 144: 2089-90.
30. Howard PA, Hannaman KN. Warfarin resistance linked to enteral nutrition products. J Am Diet Assoc 1985; 85: 713-5.
31. Johnson SR, Ernst ME, Graber MA. Commonly overlooked sources of vitamin K. Ann Pharmacother 2003; 37: 302.
32. Colvin BT, Lloyd MJ. Severe coagulation defect due to a dietary deficiency of vitamin K. J Clin Pathol 1977; 30: 1147-8.
33. Chow WH, Chow TC, Tse TM, Tai YT, Lee WT. Anticoagulation instability with life-threatening complication after dietary modification. Postgrad Med J 1990; 66: 855-7.
34. Askim M. Vitamin K i norsk kosthold og beinskjørhet Tidsskr Nor Lægeforen 2001; 21: 2614-6.
35. Livsmedelsverket. www.slv.se/templatesSLV/SLV (10.4.2003).
36. Møller A, Saxholt E, Christensen AT, Hartkopp HB: Danish food composition databank, revision 5.0. Food informatics, Institute of food safety and nutrition, danish veterinary and food administration. October 2002. www.foodcomp.dk (7.2.2003).
37. Die grosse GU-Nährwert-Tabelle, Gräfe und Unzer, München, 2000/2001. www.infodienst-mlr.bwl.de/ernaehrung/ern/naehrstoffe/vitamin_k.htm (10.4.2003).
38. Ernährung für Gesundheit und Wohlbefinden. Dr. Bettina Schwiegel. www.ernaehrung-fuer-gesundheit.de/Vitamine/Marcumar-VitK.html (10.4.2003).
39. USDA Nutrient data laboratory; Agricultural research service. Provisional table on the vitamin K content of foods, 1994. www.nal.usda.gov/fnic/foodcomp/Data (7.2.2003).
40. Sadowski JA, Booth SL, Mann KG, Malhotra OM, Bovill EG. Structure and mechanism of activation of vitamin K antagonists. I: Poller L, Hirsh J, red. Oral anticoagulants. London/New York: Arnold, 1996: 9-29.
41. Booth SL, Centurelli MA. Vitamin K: a practical guide to the dietary mangement of patients on warfarin. Nutr Rev 1999; 57: 288-96.
42.Kodaka K, Ujiie T, Ueno T, Saito M. Contents of vitamin K1 and chlorophyll in green vegetables. J Jpn Soc Nutr Food Sci 1986; 39: 124 – 6.
43. Booth SL, Sadowski JA, Weihrauch JL, Ferland G. Vitamin K1 (phylloquinone) content of foods: a provisional table. J Food Compos Anal 1993; 6: 109 – 20.
44. Ferland G, Sadowski JA. The vitamin K1 (phylloquinone) content of edible oils: effects of heating and light exposure. J Agric Food Chem 1992; 40: 1869 – 73.
45. Karlson B, Leijd B, Hellstrøm K. On the influence of vitamin K-rich vegetables and wine on the effectiveness of warfarin treatment. Acta Med Scand 1986; 220: 347-50.
46. Pedersen FM, Hamberg O, Hess K, Ovesen L. The effect of dietary vitamin K on warfarin-induced anticoagulation. J Int Med 1991; 229: 517-20.
47. Lubetsky A, Dekel-Stern E, Chetrit A, Lubin F, Halkin H. Vitamin K intake and sensitivity to warfarin in patients consuming regular diets. Thromb Haemost 1999; 81: 396-9.
48. Cushmann M, Booth SL, Possidente CJ, Davidson KW, Sadowski JA, Bovill EG. The association of vitamin K status with warfarin sensitivity at the onset of treatment. Br J Haematol 2001; 112: 572-7.
50. Couris RR, Tataronis GR, Booth SL, Dallal GE, Blumberg JB, Dwyer JT. Development of a self-assessment instrument to determine daily intake and variability of dietary vitamin K. J Am Coll Nutr 2000; 19: 801-6.
49.Booth SL, Charnley JM, Sadowski JA, Saltzman E, Bovill EG, Cushmann M. Dietary vitamin K1 and stability of oral anticoagulation: proposal of a diet with constant vitamin K1 content. Thromb Haemost 1997; 77: 504-9.
51. Monterrey-Rodríguez J. Interaction between warfarin and mango fruit. Ann Pharmacother 2002; 36: 940-41.
52. Vaes LPJ, Chyka PA. Interactions of warfarin with garlic, ginger, ginkgo, or ginseng: nature of the evidence. Ann Pharmacother 2000; 34: 1478-82.