Spørsmål

Lege behandler pasient som er gravid i uke 9. Det er påvist bakterier i urin, de er resistente for alt unntatt trimetoprim og nitrofurantoin. For begge disse midlene oppfatter legen Felleskatalogen dithen at midlene ikke bør brukes i første trimester. Hva kan velges?

Svar
Trimetoprim er en folsyreantagonist med spesifisitet for bakteriers enzymsystemer som hemmes i mye lavere konsentrasjon enn enzymsystemer i pattedyr (1). Trimetoprim krysser placenta og det oppnås samme nivå av stoffet i foster, maternalt serum og fostervann. Trimetoprim hemmer folsyremetabolismen og bør derfor ikke brukes i første trimester av graviditeten (2). Mangel på folsyre er assosiert med nevralrørsdefekt, kardiovaskulære defekter, hareskår og defekter i urinveiene (1).

Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter (misdannelser og føtotoksisitet), som indikerer en mulig risiko for humane fostre (2). For mennesker er risikoen ikke endelig avklart og resultatene er til dels motstridende (3). Det foreligger data i form av kasuistikker og retrospektive studier som ikke gir holdepunkter for økt forekomst av misdannelser, mens en relativt ny studie basert på 1242 barn født med nevralrørsdefekter fant en OR på 4,8 (95% KI 1,5-16,1) for maternell bruk av trimetoprim. Denne odds ratio må ses i sammenheng med insidensen for nevralrørsdefekt i en normal befolkning. De samme forfatterne fant også en assosiasjon mellom maternell bruk av trimetoprim i 2. eller 3. trimester og hjertefeil (n=3870, RR=3,4 og 95% KI 1,8-6,4), og leppe-ganespalte (n=1962, RR=2,6 og 95% KI 1,6-6,1).

Forskerne fant lavere risiko hos kvinner som samtidig hadde brukt multivitamintilskudd med innhold av folat samtidig med trimetoprim. I en relativt ny oversiktsartikkel konkluderer forfatterne med at bruk av trimetoprim tidlig i svangerskapet tilsynelatende kan gi en liten økning i risiko for nevralrørsdefekt, leppe-ganespalte eller hjertefeil. Et standard oppslagsverk viser til data fra en upublisert studie, basert på en stor amerikansk database, som gjaldt kvinner (n=2296) som hadde brukt trimetoprim-sulfa i 1. trimester. I det samlede materialet fant forskerne 126 større defekter mot forventet 98. Bare for kardiovaskulære defekter var forskjellen mellom eksponerte og ueksponerte så stor at den peker mot en sammenheng med legemiddelbruken, men dette er ikke sikkert da andre faktorer kan ha bidratt.

Nitrofurantoin hemmer bakterielt acetylcoenzym A, påvirker organismens karbohydratmetabolisme og kan også forstyrre celleveggdannelsen. Nitrofurantoin passerer placenta. Felleskatalogteksten nevner ikke graviditet, men i den fullstendige norske preparatomtalen, som er godkjent av Statens legemiddelverk, oppgis at det ikke er kjent risiko ved anvendelse under graviditet (4). Produsentens anbefaling er litt annerledes i Sverige, der det heter at dyrestudier ikke indikerer noen direkte eller indirekte skadelige effekter på fosterutviklingen, at risiko hos menneske er ukjent og at behandling bare skal gis dersom det er absolutt nødvendig (5).

Enkelte forsøk har vist mutagene egenskaper in vitro/dyreforsøk , og Norsk legemiddelhåndbok anbefaler derfor tilbakeholdenhet i første trimester (6). Dette er ikke kommentert i internasjonale standardverk om legemidler og graviditet (8,9), som bare oppgir at nitrofurantoin ikke er assosiert med misdannelser og at det muligens er en risiko for hemolytisk anemi hvis det brukes på slutten av svangerskapet. Nitrofurantoin kan gi hemolyse som følge av lave nivåer av redusert glutation i føtale erytrocytter (7,10) og i Sverige er det kontraindisert i svangerskapsuke 38-42 (5). Med ett unntak skal det ikke være rapportert om tilfeller av hemolytisk anemi hos nyfødte som sikkert skyldes in utero eksponering for nitrofurantoin (8,10).

Konklusjon
Trimetoprim har en virkningsmekanisme som kan medføre risiko for fosterskade. Risikoen antas å være liten basert på de data som foreligger, men det er ikke avklart hvor stor risikoøkningen er.
De fleste anbefalinger vi har funnet tilsier at nitrofurantoin kan gis til gravide og at det er relativt godt grunnlag for å anta at det ikke er teratogent hos mennesker. I flere land, blant annet Sverige, er nitrofurantoin kontraindisert på slutten av svangerskapet på grunn av risiko for hemolytisk anemi.
Enkelte forsøk har vist mutagene egenskaper av nitrofurantoin in vitro eller i dyreforsøk. Betydningen hos mennesker virker ikke avklart, men dette er årsaken til at enkelte kilder tilråder tilbakeholdenhet i 1. trimester og en avveining av behovet for behandling i forhold til risiko.