En pasient, nyretransplantert i 1998, ble innlagt på sykehus for koronar utredning etter subendokardielt hjerteinfarkt. Det ble identifisert en stenose og utført PTCA med stentimplantasjon. Pasienten skulle rutinemessig behandles med tiklopidin (Ticlid®) i fire uker etter inngrepet. Etter at første dose var gitt fikk RELIS følgende forespørsel: Er det beskrevet interaksjon mellom tiklopidin og ciklosporin A (Sandimmun Neoral®), og hvilket forløp kan man forvente for ciklosporinkonsentrasjonen i blod? Pasienten var i tillegg behandlet med Imurel®, Prednison®, Albyl-E®, Pravachol®, Omacor®, Losec®, Cozaar®, Selo-Zok®, Monoket®, Glucophage® og Insulin Insulatard®.

Det er publisert kasuistikker og studier som viser økning i konsentrasjonen av teofyllin (1), fenytoin (2-5) og karbamazepin (6) ved samtidig behandling med tiklopidin. Økningen har påvirket klinisk respons hos de aktuelle pasientene, og antatt mekanisme har vært hemming av hepatisk metabolisme. Nyere studier bekrefter at tiklopidin er en potent kompetitiv hemmer av CYP 2C19 og CYP 2D6, en moderat hemmer av CYP 1A2 og en svak hemmer av CYP 2C9 (7,8). Studiene viste ingen eller marginale effekter på CYP 2E1 og CYP 3A.

Tiklopidin er substrat for CYP 3A. Dette isoenzymet hemmes til en viss grad av ciklosporin A (CyA) noe som kan føre til økt konsentrasjon av tiklopidin.

Samtidig behandling med tiklopidin og CyA kan gi redusert konsentrasjon av CyA (9,10). RELIS har funnet to kasuistikker og en studie som refererer et slikt hendelsesforløp. Den ene av kasuistikkene omtaler en pasient behandlet for nefrotisk syndrom, som ved to anledninger viste halvering av CyA konsentrasjonen etter samtidig behandling med tiklopidin (11). Den andre beskriver en nyretransplantert pasient som ble behandlet med tiklopidin og CyA der en observerte en nedgang i CyA konsentrasjonen (12). Tiklopidin ble seponert, og CyA konsentrasjonen steg. Ved reksponering for tiklopidin sank CyA konsentrasjonen på ny.

En randomisert dobbeltblind placebokontrollert studie inkluderte 20 hjertetransplanterte menn (13). Det ble gitt 250 mg tiklopidin og behandlingstiden var 14 dager. CyA konsentrasjonen var ikke signifikant forskjellig i placebo og behandlingsgruppen. Utskillelse av 6-beta-hydroxycortisol var benyttet som mål på mulig induksjon av CyA metabolisme og utskillelsen var økt siste behandlingsdag i behandlingsgruppen sammenliknet med placebogruppen. To av pasientene i behandlingsgruppen måtte avbryte studien. En av dem hadde kraftig redusert CyA konsentrasjon etter tre dagers tiklopidinbehandling. Studien inkluderer for få pasienter, tiklopidindosen er for lav og behandlingstiden er for kort til at den kan være konklusiv. Det er dog verd å merke seg at studien beskriver et nytt tilfelle av redusert CyA konsentrasjon ved samtidig behandling med tiklopidin.

Mekanismen for en eventuell interaksjon er ukjent. Ettersom de beskrevne tilfellene av reduserte CyA konsentrasjoner har skjedd over perioder på ’noen dager’ til 1-2 uker etter behandlingsstart, kan man spekulere i om dette skyldes en induksjon av isoenzymet CYP 3A som metaboliserer CyA.

Konklusjon
Det er funnet to kasuistikker og en studie som omhandler mulig interaksjon mellom CyA og tiklopidin. Mekanismen er ukjent, men man må kunne forvente reduserte CyA nivåer som kan være av klinisk betydning ved samtidig bruk av tiklopidin. Det anbefales derfor nøye monitorering av CyA konsentrasjonene i ukene etter oppstart og avslutning av tiklopidinbehandling.